Smurf2によるグリオーマ幹細胞制御機構

• Project/Area Number: 18K14916
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 家崎 高志 金沢大学, 先端科学・社会共創推進機構, 博士研究員 (30784285)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: グリオーマ / ユビキチンリガーゼ / リン酸化

Outline of Annual Research Achievements

膠芽腫 (Glioblastoma) は悪性脳腫瘍の中で最も頻度が高く、最も予後の悪い腫瘍の一つであり、そのため新規治療法の開発や病態の解明が望まれている。申請者はこれまでにユビキチンリガーゼ Smurf2　の新しいリン酸化サイト (Smurf2T249)を発見し、そのリン酸化状態が膠芽腫の進展を制御している可能性を見出した。そこで本研究課題では、①Smurf2のリン酸化による膠芽腫の悪性化・進展度を制御するメカニズムにについて明らかにし、②グリオーマ細胞におけるSmurf2のリン酸化制御機構を明らかにすることを目的とする。その成果を、Smurf2シグナルを標的としたグリオーマの新規治療法および、治療薬開発のための研究基盤とする。
本年度はグリオーマ幹細胞に各種サイトカインを曝露し、Smurf2のリン酸化の変化の観察、また、変化が見られた因子に関連するKinaseおよびPhosphataseをグリオーマ幹細胞に導入し、Smurf2のリン酸化を調節する因子を同定を行った。また同定したKinaseまたPhosphataseの阻害剤を暴露し、Neurosphere形成能が回復するか観察する。また、グリオーマ幹細胞を免疫不全マウスに移植し、阻害剤投与により腫瘍形成が回復するか観察した。
各種サイトカインを曝露した結果、TGF-β特異的にSmurf2のリン酸化が低下することが明らかになった。TGF-β下流の因子を網羅的に検討した結果、細胞周期タンパク質であるCdk4がSmurf2をリン酸化し、Protein phosphatase 5 (PP5) が脱リン酸化することが明らかになった。PP5の阻害剤を曝露した結果、Neurosphereの形成が低下することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Transcription Regulators and Bone Metabolism (2019)
  • Author(s): Hinoi Eiichi、Iezaki Takashi、Fukasawa Kazuya、Kaneda Katsuyuki
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 139 Issue: 1 Pages: 15-18
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00154-1
  • NAID: 130007541685
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • Year and Date: 2019-01-01
• [Journal Article] Hypoxia affects Slc7a5 expression through HIF-2α in differentiated neuronal cells (2019)
  • Author(s): Onishi Yuki、Hiraiwa Manami、Kamada Hikari、Iezaki Takashi、Yamada Takanori、Kaneda Katsuyuki、Hinoi Eiichi
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 9 Issue: 2 Pages: 241-247
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12559
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Translational Control of Sox9 RNA by mTORC1 Contributes to Skeletogenesis. (2018)
  • Author(s): Iezaki T, Horie T, Fukasawa K, Kitabatake M, Nakamura Y, Park G, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Manabe T, Ishigaki Y, Ohno M, Hinoi E.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 228-241
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.05.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis involving a Smurf-Smad-Sox9 molecular axis. (2018)
  • Author(s): Iezaki T, Fukasawa K, Horie T, Park G, Robinson S, Nakaya M, Fujita H, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Yoneda Y, Takarada T, Guo XE, Kurose H, Hinoi E.
  • Journal Title: Development Volume: 145 Issue: 14 Pages: 164004-164004
  • DOI: 10.1242/dev.164004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Remarks] Novel mechanism for generating our skeleton
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/60801
• [Remarks] Novel mechanism for generating our skeleton
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/ku-nmf100218.php
• [Remarks] 体の“かたち”づくりに重要なシグナルを発見！
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20180629-01.html