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前立腺癌の去勢抵抗性獲得におけるカリウムチャネル発現変動の機序解明と臨床応用

Research Project

Project/Area Number 18K14994
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

丹羽 里実  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (90725532)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsイオンチャネル / 前立腺癌 / Ca2+活性化K+チャネル / KCa1.1 / KCa2.2
Outline of Annual Research Achievements

5種類のCa2+活性化K+チャネル(KCaチャネル)サブタイプのうち、リアルタイムPCRを用いた遺伝子発現解析により、アンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞株PC-3細胞および DU145細胞においてはKCa2.2の発現が高くない一方で、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞株LNCaP細胞とVCaP細胞においてはKCa2.2が高発現であることを明らかにしてきている。そこで、ホールセルパッチクランプ解析とCa2+蛍光指示薬Fura 2-AMを用いたイメージング解析を行ったところ、LNCaP細胞に対するKCa2.x阻害薬UCL1684の投与により、KCa2.2が機能的に抑制され、ストア作動性Ca2+流入(store-operated Ca2+ entry, SOCE)を介した細胞内Ca2+流入が阻害されることにより、細胞生存率を有意に減弱することを明らかにした。また、UCL1684の投与ではARの転写に影響を与えることはないが、抗アンドロゲン剤の投与やRNA干渉法によるAR発現抑制により、LNCaP細胞のKCa2.2 転写は抑制された。さらに、48 hrの短期去勢環境下培養では、LNCaP細胞のKCa2.2 発現は減少した。一方で、96 hrの長期去勢環境下培養では、LNCaP細胞におけるAR発現が上昇し、それに伴いKCa2.2の発現も有意に増加した。これらの結果より、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞株LNCaP細胞において、KCaチャネルKCa2.2がSOCEの制御を介して癌細胞増殖に関与することを明らかにした。また、KCa2.2発現がARを介した転写調節やタンパク分解調節変動、もしくはその両方によって、去勢抵抗性の獲得や維持に関与する可能性が示された。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2020 2018

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Transcriptional repression and protein degradation of Ca2+-activated K+ channel KCa1.1 by androgen receptor inhibition in human breast cancer cells2018

    • Author(s)
      Anowara Khatun, Motoki Shimozawa, Hiroaki Kito, Mayu Kawaguchi, Mayu Fujimoto, Moe Ri, Junko Kajikuri, Satomi Niwa, Susumu Ohya
    • Journal Title

      Frontiers in Physiology

      Volume: 9 Pages: 312-312

    • DOI

      10.3389/fphys.2018.00312

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Anti-proliferative effect of Ca2+-activated K+ channel KCa2.2 blocker in prostate cancer LNCaP cells2020

    • Author(s)
      Satomi Niwa, Yuki Kobayashi, Satoshi Tanaka, Susumu Ohya
    • Organizer
      Experimental Biology 2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ca2+-activated K+ channel KCa2.2 inhibiter as a possible therapy for androgen-sensitive prostate cancer2020

    • Author(s)
      Satomi Niwa, Satoshi Tanaka, Susumu Ohya
    • Organizer
      The 93th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Ca2+-activated K+ channel KCa2.2 as a possible therapeutic target for androgen-sensitive prostate cancer2018

    • Author(s)
      Satomi Niwa, Yuki Kobayashi, Anowara Khatun, Taku Naiki, Takahiro Yasui, Satoru Takahashi, Masanori Fujii, Susumu Ohya
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Antiandrogen-unduced protein degradation of Ca2+-activated K+channel KCa1.1 in human breast cancer cells2018

    • Author(s)
      Anowara Khatun, 下澤 基, 鬼頭宏彰, 川口真由, 丹羽里実, 藤井正徳, 大矢 進
    • Organizer
      第138回日本薬学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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