Pathogenesis and mechanisms of cytokine storm in cynomolgus macaques infected with influenza virus
| Project/Area Number |
18K15117
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Hokkaido University (2023)
Shiga University of Medical Science (2018-2019) |
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Principal Investigator |
鈴木 紗織 北海道大学, 医学研究院, 助教 (40781430)
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| Project Period (FY) |
2022-12-19 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | サイトカイン / 免疫チェックポイント分子 / インフルエンザウイルス / SARS-CoV2 / IL-6 / インフルエンザ / カニクイザル / 重篤化因子 / サイトカインストーム / 免疫抑制因子 / TGFb |
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| Outline of Research at the Start |
SARS-CoV2に関する研究は、滋賀医科大学第2病理学教室でも実験を行う予定である。当教室ではSARS-CoV2のWuhan株を感染させたカニクイザルのサンプルがすでに保管されている。これらを用いて、肺炎像が見られた個体と見られなかった個体の血液中のPD-1, TIGIT, IFNs及びIL-6の発現量を解析する。
肺炎像が見られた個体で発現が増加していた因子が、増悪化因子の候補となる。因子が絞られたらその因子を抗体によりノックアウトしたハムスターを用いて、実際に増悪化するのか検討する。この研究により、インフルエンザおよび新型コロナウイルス感染症共通の増悪化因子を同定することができる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、免疫抑制因子および抑制性サイトカインに着目し、インフルエンザの重篤化に関与する寄与因子を同定することを目的としている。 まず2017年に分離された高病原性H7N9鳥インフルエンザウイルスを12頭のカニクイザルに感染させ、抗インフルエンザ薬であるOseltamivir, Zanamivir, Baloxavir及びコントロールとして蒸留水をそれぞれ3頭のカニクイザルに5日間投与した(Baloxavirのみ感染後1日目のみ投与)。感染8日目に安楽殺したが、コントロール群の1頭のみ感染3日目でエンドポイントに達し安楽殺した。 ウイルス量はコントロール群で最も多く検出され、特にエンドポイント個体を重症化個体とした。薬剤投与群ではOseltamivir>Zanamivir>Baloxavirの順に検出されたウイルス量が少なかった。さらにサルの末梢血サンプルを用いて、フローサイトメトリーにて免疫抑制因子の発現を解析したところ、どの群も感染3日目でCD4T細胞が多く動員されていた。またPD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3は感染前や非感染群と比べて、感染後に発現の増加が見られ、コントロール群において顕著だった。さらに、CD8T細胞中のPD-1及びTIGITに関して重症化個体における発現量が特に高く、薬剤投与群はこれらの免疫抑制因子は感染8日目には感染前と同程度の発現まで低下していた。サイトカイン産生量では、重症化個体のIFNa, IFNb, IFNg及びIL-6の産生が他個体より多かったが、IL-10に関しては同程度だった。この結果より、PD-1, TIGITがIFNsやIL-6といった炎症性サイトカインと相互作用して重篤化に関与していることが示唆された。現在は研究中断中であり、再開後詳細に解析する予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Inactivated whole virus particle vaccine with potent immunogenicity and limited IL-6 production is ideal for influenza2019
Author(s)
Sekiya T, Mifsud EJ, Ohno M, Nomura N, Sasada M, Fujikura D, Daito T, Shingai M, Ohara Y, Nishimura T, Endo M, Mitsumata R, Ikeda T, Hatanaka H, Kitayama H, Motokawa K, Sobue T, Suzuki S, Itoh Y, Brown LE, Ogasawara K, Kino Y, Kida H
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Journal Title
Vaccine
Volume: 37
Issue: 15
Pages: 2158-2166
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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