Regulation of cancer metabolism by D-amino acids or the enzymes which metabolize D-amino acids

• Project/Area Number: 18K15122
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Ohshima Kenji 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40817152)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: がん代謝 / ピルビン酸 / セリンラセマーゼ / ミトコンドリア / ヒストンアセチル化 / 活性酸素 / アポトーシス / 大腸がん / アミノ酸 / 癌代謝

Outline of Final Research Achievements

Colorectal cancer, one of the most common cancers in the developed world, is intrinsically resistant to many drug therapies. Serine racemase (SRR) catalyzes not only the racemization but also the dehydration of L-serine and D-serine, resulting in the formation of pyruvate and ammonia. In an attempt to identify novel treatment strategies, we examined the contribution of SRR to colorectal cancer metabolism. In a world first, we showed that SRR is required for cancer cell proliferation, and that inhibition of SRR in mice halted tumor progression, paving the way for future drug development.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、これまでがん細胞の代謝の分野では探索されていなかったセリンラセマーゼという代謝酵素がL-セリンからピルビン酸に至る代謝経路を担い、大腸がんの増殖を促進していることを明らかにした。さらに、セリンラセマーゼ阻害剤が大腸がん細胞の増殖抑制効果を示すことを明らかにし、セリンラセマーゼが大腸がんの治療標的になる可能性を示した。大腸がんは日本人において罹患率、死亡率ともに上位に入るがんであるが、手術不能進行・再発例の根治は難しい。本研究結果から、セリンラセマーゼが、大腸がんの代謝経路を標的とする新たなコンセプトの創薬ターゲットになることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Serine racemase enhances growth of colorectal cancer by producing pyruvate from serine (2020)
  • Author(s): Kenji Ohshima, Satoshi Nojima, Shinichiro Tahara, Masako Kurashige, Keisuke Kawasaki, Yumiko Hori, Moyu Taniguchi, Yutaka Umakoshi, Daisuke Okuzaki, Naoki Wada, Jun-ichiro Ikeda, Eiichiro Fukusaki & Eiichi Morii
  • Journal Title: Nature Metabolism volume Volume: 2 Issue: 1 Pages: 81-96
  • DOI: 10.1038/s42255-019-0156-2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Serine racemase enhances colon cancer cell proliferation by maintaining mitochondrial mass (2019)
  • Author(s): 大島健司
  • Organizer: 第108回日本病理学会総会
• [Presentation] Serine racemaseは細胞内ピルビン酸量を維持し大腸癌の増殖を促進する (2019)
  • Author(s): 大島健司
  • Organizer: 第7回がんと代謝研究会
• [Presentation] Serine racemaseはセリンからピルビン酸を産生し大腸癌の増殖を促進する (2019)
  • Author(s): 大島健司
  • Organizer: 第2回 医学系研究科 ・ 産業科学研究所 懇話会
• [Presentation] Serine racemase is a new therapeutic target for colon cancer (2018)
  • Author(s): 大島健司
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] D-セリン合成酵素 Serine racemase は大腸癌細胞の増殖を促進する (2018)
  • Author(s): 大島健司
  • Organizer: 第15回日本病理学会カンファレンス
• [Presentation] Serine racemase is a potential new therapeutic target for colon cancer (2018)
  • Author(s): 大島健司
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Book] 実験医学 (2020)
  • Author(s): 大島健司、森井英一
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 大腸がんの創薬ターゲットになり得る新規がん代謝経路の発見
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/activities/results/2020year/oshima-morii2020
• [Remarks] 大腸がんの創薬ターゲットになり得る新規がん代謝経路の発見
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2020/20200120_2