脳腸相関におけるプロスタグランジンI2の役割解明と新規IBS治療薬への挑戦

• Project/Area Number: 18K15739
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 粂井 志麻 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (00548969)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 過敏性腸症候群 / CRF / 1-MNA / 内臓痛覚過敏 / 鬱様行動 / 1-methylnicotinamide / 腸内細菌 / 短鎖脂肪酸 / 脳腸相関 / プロスタグランジン / 慢性炎症

Outline of Annual Research Achievements

これまでに早期母仔分離（MS）によるIBSモデルは、鬱様行動と内臓知覚過敏を呈すること、これがPGI2受容体(IP)作動薬によりいずれも消失することを明らかにしてきた。さらにそのメカニズムとして1-methylnicotinamide(MNA)が関与している可能性を見出した。当初は、IP作動薬による抗炎症作用がIBS様症状の改善に寄与していると仮説を立てていたが、血清・腸管の炎症性サイトカインの変化はいずれの群でも認めなかった。
そこで、2020年度は、corticotrophin releasing factor (CRF)に着目し、以下の結果を得られた。(1) MSモデルでは血清CRFが上昇するが、IP作動薬投与により低下すること、(2) 健常ラットへのMNA投与により、血清CRFが上昇すること、(3) 対照群、MS群、IP作動薬投与のMS群ではいずれも糞便中の腸内細菌叢が変化していること、(4) IP作動薬投与MS群の糞便をMS群に移植すると内臓知覚過敏・鬱様行動が改善すること、(5)IP作動薬投与MS群の糞便をMS群に移植すると血清CRFが低下すること、の5つを明らかにした。
これまでの文献などを参考に結果をまとめると、MSによるストレスは、IP作動薬投与により、腸内細菌の変化の是正→血清1-MNA濃度の上昇の抑制→血清CRFの上昇の抑制を経て、鬱様行動と内臓知覚過敏の消失にいたった可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

COVID-19の感染拡大防止のため、研究活動が規制されたため。

Strategy for Future Research Activity

現時点で得られた成果を論文発表する。

Research Products

• [Journal Article] Brain orexin improves intestinal barrier function via the vagal cholinergic pathway (2020)
  • Author(s): Okumura Toshikatsu、Nozu Tsukasa、Ishioh Masatomo、Igarashi Sho、Kumei Shima、Ohhira Masumi
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 714 Pages: 134592-134592
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134592
  • Open Access
• [Journal Article] Prostaglandin F2α Facilitates Platelet Activation by Acting on Prostaglandin E2 Receptor Subtype EP3 and Thromboxane A2 Receptor TP in Mice (2019)
  • Author(s): Kashiwagi Hitoshi、Yuhki Koh-ichi、Imamichi Yoshitaka、Kojima Fumiaki、Kumei Shima、Tasaki Yoshikazu、Narumiya Shuh、Ushikubi Fumitaka
  • Journal Title: Thrombosis and Haemostasis Volume: 119 Issue: 08 Pages: 1311-1320
  • DOI: 10.1055/s-0039-1688906
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Central oxytocin signaling mediates the central orexin-induced visceral antinociception through the opioid system in conscious rats (2019)
  • Author(s): Okumura Toshikatsu、Nozu Tsukasa、Kumei Shima、Ohhira Masumi
  • Journal Title: Physiology & Behavior Volume: 198 Pages: 96-101
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2018.10.007