ポリコーム機能低下型造血腫瘍におけるエピゲノム基盤の解析

• Project/Area Number: 18K16078
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 青山 和正 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (50734266)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2018: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: Ezh1,2 / ポリコーム抑制複合体（PRC） / 骨髄異形成症候群（MDS） / エピジェネティック制御 / 癌 / 造血器腫瘍 / 遺伝子発現制御 / ポリコーム

Outline of Annual Research Achievements

骨髄異形性症候群 (MDS) 患者において、ポリコーム抑制複合体2 (PRC2) の機能喪失型変異が認められている。我々は造血細胞におけるPRC2機能を極限まで低下させたマウス(Ezh1+/-Ezh2-/-)が、MDS様の病態を示すことを確認した。PRC2機能喪失型MDSの分子基盤を理解するため、このモデルマウスにおける造血幹前駆細胞の PRC2によって触媒されるヒストン修飾 (H3K27me3) をゲノムワイドに解析し、PRC2 が MDS 幹細胞を維持するのに必須な Core target gene (core PRC2 TG)を同定した。しかしながら、遺伝子発現のエピジェティック制御は極めて複雑であり、全容の理解には至っていなかった。本研究においては、H3K27me3以外のヒストン修飾にも解析の対象を広げ、MDS疾患エピゲノム基盤を理解することを目的とした。
PRC1は、H2AK119ub1を触媒し、PRC2同様転写を抑制する。PRC1 は、クロマチンへのリクルートにおいて H3K27me3 に依存する canonical PRC1 の他に、H3K27me3非依存性のvariant PRC1の存在が明らかとなっている。本研究における ChIP-seq の結果、variant PRC1によるH2AK119ub1 が、core PRC2 TGの抑制に関わることが分かり、MDS 幹細胞を死滅させる治療戦略において、variant PRC1の創薬標的としての可能性を見出した。さらに、Core PRC2 TG において、H3K27me3 はH3K4me3 と共存し、Bivalent domain を形成し、主に分化制御遺伝子を多く含むことも分かった。

Research Products

• [Journal Article] Desuppression of TGF-β signaling via nuclear c-Abl-mediated phosphorylation of TIF1γ/TRIM33 at Tyr-524, -610, and -1048. (2019)
  • Author(s): Yuki R, Tatewaki T, Yamaguchi N, Aoyama K, Honda T, Kubota S, Morii M, Manabe I, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N
  • Journal Title: Oncogene Volume: 38 Issue: 5 Pages: 637-655
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0481-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ezh2 loss propagates hypermethylation at T cell differentiation?regulating genes to promote leukemic transformation (2018)
  • Author(s): Wang Changshan、Oshima Motohiko、Sato Daisuke、Matsui Hirotaka、Kubota Sho、Aoyama Kazumasa、Nakajima-Takagi Yaeko、Koide Shuhei、Matsubayashi Jun、Mochizuki-Kashio Makiko、Nakano-Yokomizo Takako、Bai Jie、Nagao Toshitaka、Kanai Akinori、Iwama Atsushi、Sashida Goro
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 128 Issue: 9 Pages: 3872-3886
  • DOI: 10.1172/jci94645
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The core targets of polycomb repressive complex 2 in the maintenance of myelodysplastic syndrome stem cells (2018)
  • Author(s): Kazumasa Aoyama, Motohiko Oshima, Makiko Mochizuki-Kashio, Shuhei Koide, Emi Suzuki, Yuko Kato, Yaeko Nakajima-Takagi, Nobuhiro Hiura, Goro Sashida, Atsushi Iwama
  • Organizer: The 16th Stem Cell Research Symposium