Immune regulation of graft versus host diseases by dendritic cell subsets

• Project/Area Number: 18K16096
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: Fukuda Yuri 和歌山県立医科大学, 医学部, 特別研究員 (40770847)
• Project Period (FY): 2019-02-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 樹状細胞 / がん免疫 / 移植片対宿主病 / ケモカイン受容体 / 自己炎症性疾患 / 細胞傷害性T細胞 / 抗体 / 遺伝子改変マウス / ケモカイン

Outline of Research at the Start

本研究では、細胞障害性T細胞の分化誘導能が強い樹状細胞サブセットXCR1+DCが、GVHDなどの炎症病態にどのように関与するのか明らかにするとともに、XCR1+DCを標的とした免疫制御手段の確立を試みる。このために、XCR1+DCの動態を蛍光により追跡できるマウス、XCR1+DCを誘導的あるいは恒常的に欠失できるマウスを用いた解析を行う。また、ケモカインXCL1と抗原の融合タンパクを作成し、XCR1+DCに抗原をターゲッティングさせることにより、有効な免疫応答が誘導できるかどうか検討する。

Outline of Final Research Achievements

Dendritic cells (DCs) consist of various subsets with subset-specific functions. In this study, by utilizing various gene-manipulated mice including the mice concerning a DC subset expressing a chemokine receptor, XCR1, I have shown the following results. First, effective anti-cancer therapy was achieved by delivering cancer peptides to XCR1+DCs. Second, roles of XCR1+DCs in graft versus host disease were clarified. Finally novel mechanisms regulating type I interferon production from DCs were shown.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、樹状細胞がいろんな細胞集団から構成されていることがわかってきているが、まだ臨床への応用に関しては十分とは言えない。今回、特に、XCR1+DCに関する遺伝子改変マウスを用いて、XCR1+DCという樹状細胞サブセットへの抗原送達により有効な抗がん療法の可能性を示したことは、XCR1+DCに関する遺伝子改変マウスが樹状細胞研究に有用であることを示すと同時に、抗がん免疫療法に関して新たな方向性を提示した点で社会的意義も大きい。

Research Products

• [Journal Article] Augmentation of STING‐induced type I interferon production in COPA syndrome (2021)
  • Author(s): Kato Takashi、Yamamoto Masaki、Honda Yoshitaka、Orimo Takashi、Sasaki Izumi、Murakami Kohei、Hemmi Hiroaki、Fukuda‐Ohta Yuri、Isono Kyoichi、Takayama Saki、Nakamura Hidenori、Otsuki Yoshiro、Miyamoto Toshiaki、Takita Junko、Yasumi Takahiro、Nishikomori Ryuta、Matsubayashi Tadashi、Izawa Kazushi、Kaisho Tsuneyasu
  • Journal Title: Arthritis & Rheumatology Volume: in press Issue: 11 Pages: 2105-2115
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anticancer effects of chemokine-directed antigen delivery to a cross-presenting dendritic cell subset with immune checkpoint blockade (2020)
  • Author(s): Mizumoto Y, Hemmi H, Katsuda M, Miyazawa M, Kitahata Y, Miyamoto A, Nakamori M, Ojima T, Matsuda K, Nakamura M, Hayata K, Fukuda-Ohta Y, Sugiyama M, Ohta T, Orimo T, Okura S, Sasaki I, Tamada K, Yamaue H, Kaisho T.
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 122 Issue: 8 Pages: 1185-1193
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0757-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The mechanism of action of Spi-B in the transcriptional activation of the interferon-α4 gene. (2020)
  • Author(s): R. Miyazaki, H. Saiga, T. Kato, T. Bakoshi, R. Senba, A. Shintani, M. Suzuki, K. Takao, I. Sasaki, A. Iizuka, M. Sugiyama, N. Iwami, Y. Fukuda-Ohta, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Miyake, T. Kaisho, K. Hoshino.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 30;525 Issue: 2 Pages: 477-482
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.101
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cholera toxin B induces interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages through the pyrin inflammasome as well as the NLRP3 inflammasome (2019)
  • Author(s): Orimo T, Sasaki I, Hemmi H, Ozasa T, Fukuda-Ohta Y, Ohta T, Morinaka M, Kitauchi M, Yamaguchi T, Sato Y, Tanaka T, Hoshino K, Katayama KI, Fukuda S, Miyake K, Yamamoto M, Satoh T, Furukawa K, Kuroda E, Ishii KJ, Takeda K, Kaisho T
  • Journal Title: International Immunology Volume: 印刷中 Issue: 10 Pages: 657-668
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Programmed cell death ligand 1 disruption by clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9‐genome editing promotes antitumor immunity and suppresses ovarian cancer progression (2019)
  • Author(s): Yahata T, Mizoguchi M, Kimura A, Orimo T, Toujima S, Kuninaka Y, Nosaka M, Ishida Y, Sasaki I, Fukuda‐Ohta Y, Hemmi H, Iwahashi N, Noguchi T, Kaisho T, Kondo T, Ino K
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Issue: 4 Pages: 1279-1292
  • DOI: 10.1111/cas.13958
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群の分子基盤の解明 (2020)
  • Author(s): 田中日尚子、林茉里、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [Presentation] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群のモデルマウスの樹立とその解析 (2020)
  • Author(s): 張江伊水、滝沢優子、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [Presentation] 自然免疫応答における小胞体ストレスセンサ ー IREla の機能的意義 (2020)
  • Author(s): 三並桃花、石田エヴァ如月、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [Presentation] Impaired development of myeloid cells in mice carrying a patient-derived proteasome subunit mutation. (2020)
  • Author(s): 邊見弘明、折茂貴是、佐々木泉、加藤喬、大田(福田)有里、金城紀子、濱田聡、木下晃、吉浦孝一郎、大西秀典、金澤伸雄、改正恒康
  • Organizer: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 複合免疫不全症を来す新規LIG4症候群モデルマウスは炎症性腸疾患を自然発症する (2019)
  • Author(s): 田村志宣、山下友佑、大田（福田）有里、小笹俊哉、金澤伸雄、安岡弘直, 邊見弘明, 大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • Organizer: 第59回リンパ網内系学会
  • Invited
• [Presentation] ヒト疾患由来プロテアソームサブユニット突然変異導入マウスにおける樹状細胞分化障害 (2019)
  • Author(s): 邊見弘明、小笹俊哉、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、金澤伸雄、改正恒康
  • Organizer: 第29回日本樹状細胞研究会
  • Invited
• [Presentation] Lig4遺伝子改変マウスを用いた腸管免疫寛容破綻の病態解明 (2019)
  • Author(s): 田村志宣、山下友佑、折茂貴是、大田（福田）有里、小笹俊哉、中嶋一貴、金澤伸雄、邊見弘明、大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • Organizer: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] Defective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant miceDefective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant mice. (2019)
  • Author(s): H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, S. Hamada, A. Kinoshita, K. Yoshiura, H. Ohnishi, N. Kanazawa, T. Kaisho.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
  • Invited
• [Remarks] 新規抗がんワクチン開発 県立医大が成果を発表
  • URL: https://www.wakayamashimpo.co.jp/2020/03/20200317_92750.html
• [Remarks] 県立医科大研究チームが新がんワクチン開発
  • URL: https://www.hidakashimpo.co.jp/news1/2020/03
• [Remarks] 抗がん活性の強い樹状細胞へがん抗原ペプチドを選択的に送達させる新規抗がんワクチンの開発
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/87282