Search for target molecules for myeloproliferative neoplasms

• Project/Area Number: 18K16098
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Masubuchi Nami 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (00791641)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 骨髄増殖性腫瘍 / calreticulin / 分子シャペロン / トロンボポエチン受容体 / サイトカイン受容体 / Calreticulin / 翻訳後修飾

Outline of Final Research Achievements

This study showed followings: 1) the calreticulin mutant gene product found in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms binds to the N-glycan of the thrombopoietin receptor (MPL) in the secretory pathway; 2) mutant CALR activates MPL on cell surface; and 3) thus, mutant CALR induces oncogenic transformation of the cells in a manner dependent on MPL.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、「変異型の分子シャペロンが、サイトカイン受容体のアゴニストとして下流シグナルを恒常的に活性化することで細胞を腫瘍化する」という腫瘍生物学の新概念が明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Mutant calreticulin interacts with MPL in the secretion pathway for activation on the cell surface (2019)
  • Author(s): Masubuchi Nami、Araki Marito、Yang Yinjie、Hayashi Erina、Imai Misa、Edahiro Yoko、Hironaka Yumi、Mizukami Yoshihisa、Kihara Yoshihiko、Takei Hiraku、Nudejima Mai、Koike Masato、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • Journal Title: Leukemia Volume: 34 Issue: 2 Pages: 499-509
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0564-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Homomultimerization of mutant calreticulin is a prerequisite for MPL binding and activation (2018)
  • Author(s): Araki Marito、Yang Yinjie、Imai Misa、Mizukami Yoshihisa、Kihara Yoshihiko、Sunami Yoshitaka、Masubuchi Nami、Edahiro Yoko、Hironaka Yumi、Osaga Satoshi、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • Journal Title: Leukemia Volume: 33 Issue: 1 Pages: 122-131
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0181-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 変異型CALRはMPLと分泌経路で相互作用し細胞表面で活性化を引き起こす (2019)
  • Author(s): 増渕 菜弥, 荒木 真理人, 楊 印杰, 林 英里奈, 今井 美沙, 枝廣 陽子, 弘中 由美, 水上 喜久, 木原 慶彦, 小池 正人, 大坂 顯通, 小松 則夫
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 分泌経路における変異型分子シャペロンとサイトカイン受容体の会合による細胞の腫瘍化 (2019)
  • Author(s): 増渕 菜弥、荒木 真理人、木原 慶彦、楊 印杰、今井 美沙、水上 喜久、林 英里奈、弘中 由美、竹井 拓、枝廣 陽子、大坂 顯通、小松 則夫
  • Organizer: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
• [Presentation] 変異型CALRの多量体化はMPLとの結合と活性化に必須である (2018)
  • Author(s): 荒木 真理人, 楊 印杰, 今井 美沙, 水上 喜久, 木原 慶彦, 角南 義孝, 増渕 菜弥, 枝廣 陽子, 弘中 由美, 大佐賀 智, 大坂 顯通, 小松 則夫
  • Organizer: 第８０回日本血液学会学術集会