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Role of bone marrow microenvironment for erythropoiesis

Research Project

Project/Area Number 18K16107
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

坂本 竜弘  筑波大学, 附属病院, 病院講師 (60815398)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords骨髄微小環境 / マクロファージ / Nestin陽性間葉系細胞 / 赤芽球造血 / IL-6 / 造血微小環境 / 赤血球造血 / 間葉系幹細胞
Outline of Annual Research Achievements

昨年度及び今年度Nestin-GFPマウスを用いてNestinを発現する微小環境細胞をフローサイトメトリーを用いて分取し、培養した。その結果、Nestin陽性細胞はbFGF存在下においてCFU-Fibroblast (CFU-F) colonyを形成することがわかり、間葉系微小環境構成細胞であることが示され、Nestin陽性微小環境構成細胞の起源が間葉系細胞であることが解明された。Rbpjコンディショナルノックアウト(cKO)マウス、野生型マウスそれぞれより採取したマクロファージと同様に採取したTer119陽性赤芽球を用いて、赤芽球島の再構築能を評価した。その結果Rbpj cKOマウスより採取したマクロファージと野生型マウスより採取したTer119陽性赤芽球を混合した場合、赤芽球島の再構成が障害された。逆に野生型マウスより採取したマクロファージと、Rbpj cKOマウスより採取した赤芽球を混合した場合には赤芽球島の再構築障害はみられなかった。この結果よりRbpj cKOマウスでみられる赤芽球系の造血障害が赤芽球由来ではなく、マクロファージ由来であることが解明された。
Rbpj cKOマウスと野生型マウスから採取したマクロファージの遺伝子発現を比較したところ、Rbpj cKO マウスから採取したマクロファージでIL-6のmRNA発現が高いことが分かった。この結果に基づいてIL-6レセプターの中和抗体を用いた実験を行った。その結果、抗IL-6抗体を投与したRbpj cKO マウスでは赤芽球の分化障害が消失しており、マクロファージによるIL-6の産生増加に起因する機能障害がこの原因であることが推測された。
これらの結果をStem cellsに投稿し、査読を受け改訂の上で受理された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Rbpjコンディショナルノックアウトマウスで既に観察されていた赤芽球の分化障害のメカニズムとして、マクロファージによるIL-6の産生増加に起因する機能障害がこの原因であることが推測されるデータを得ることができ、論文を投稿し今年度Stem cells誌に受理されたため、概ね順調に進展していると判断している。

Strategy for Future Research Activity

今年度までにNestin陽性細胞においてNotchシグナルを障害すると骨髄における赤芽球造血が障害される結果が得られ、論文として公表した。
ただし、Nestin陽性細胞における網羅的遺伝子解析は行っておらず本コンディショナルノックアウトマウスを用いて、Nestin陽性骨髄微小環境構成細胞の遺伝子発現解析を行い、その変化の観点からも赤芽球造血障害が起こるメカニズムの解明を行う計画としている。

Report

(2 results)
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(11 results)

All 2019 2018

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Notch Signaling in Nestin-Expressing Cells in the Bone Marrow Maintains Erythropoiesis via Macrophage Integrity2019

    • Author(s)
      Sakamoto Tatsuhiro、Obara Naoshi、Nishikii Hidekazu、Kato Takayasu、Luan Cao Sy、Fujimura Ryosuke、Yagita Hideo、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Takahashi Satoru、Chiba Shigeru
    • Journal Title

      Stem cells

      Volume: 印刷中 Pages: 924-936

    • DOI

      10.1002/stem.3011

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prominence of nestin-expressing Schwann cells in bone marrow of patients with myelodysplastic syndromes with severe fibrosis.2019

    • Author(s)
      Cao-Sy Luan、Obara Naoshi、Sakamoto Tatsuhiro、Kato Takayasu、Hattori Keiichiro、Sakashita Shingo、Nannya Yasuhito、Ogawa Seishi、Harada Hironori、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Nishikii Hidekazu、Chiba Shigeru
    • Journal Title

      Int J Hematol

      Volume: 109 Pages: 309-318

    • DOI

      10.1007/s12185-018-02576-9

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Durable Leukemic Remission and Autologous Marrow Recovery with Random Chromosomal Abnormalities after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia.2019

    • Author(s)
      Nishikii Hidekazu、Kurita Naoki、Shinagawa Atsushi、Sakamoto Tatsuhiro、Kusakabe Manabu、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Obara Naoshi、Hasegawa Yuichi、Nakamura Naoya、Chiba Shigeru
    • Journal Title

      Case Report in Hematology

      Volume: 2019 Pages: 1-5

    • DOI

      10.1155/2019/9710790

    • NAID

      120006632812

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The prognosis of disseminated intravascular coagulation associated with hematologic malignancy and its response to recombinant human thrombomodulin.2019

    • Author(s)
      Kurita Naoki、Sakamoto Tatsuhiro、Kato Takayasu、Kusakabe Manabu、Yokoyama Yasuhisa、Nishikii Hidekazu、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Obara Naoshi、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
    • Journal Title

      Thromb Res

      Volume: 173 Pages: 57-64

    • DOI

      10.1016/j.thromres.2018.11.014

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High efficacy of eculizumab treatment for fulminant hemolytic anemia in primary cold agglutinin disease.2019

    • Author(s)
      Makishima Kenichi、Obara Naoshi、Ishitsuka Kantaro、Sukegawa Shinichiro、Suma Sakurako、Kiyoki Yusuke、Baba Naoko、Sakamoto Tatsuhiro、Kato Takayasu、Kusakabe Manabu、Nishikii Hidekazu、Kurita Naoki、Yokoyama Yasuhisa、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
    • Journal Title

      Ann Hematol

      Volume: 98 Pages: 1031-1032

    • DOI

      10.1007/s00277-018-3521-4

    • NAID

      120006635270

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An Unprecedented Case of p190 BCR-ABL Chronic Myeloid Leukemia Diagnosed during Treatment for Multiple Myeloma: A Case Report and Review of the Literature2018

    • Author(s)
      Miki Kosuke、Obara Naoshi、Makishima Kenichi、Sakamoto Tatsuhiro、Kusakabe Manabu、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Yokoyama Yasuhisa、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
    • Journal Title

      Case Reports in Hematology

      Volume: 2018 Pages: 1-5

    • DOI

      10.1155/2018/7863943

    • NAID

      120006583047

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma2018

    • Author(s)
      Suehara Yasuhito、Sakata-Yanagimoto Mamiko、et al
    • Journal Title

      Haematologica

      Volume: in press

    • DOI

      10.3324/haematol.2017.178830

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Notch signaling in nestin-expressing bone marrow stromal cells supports erythropoietic niche2019

    • Author(s)
      Tatsuhiro Sakamoto
    • Organizer
      The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] BONE MARROW ERYTHROPOIETIC DEFECT ACCOMPANYING EXTRAMEDULLARY HEMATOPOIESIS IS MIMICKED BY DOWNREGULATION OF NOTCH SIGNALING IN SPECIFIC MICROENVIRONMENT.2018

    • Author(s)
      Tatsuhiro Sakamoto , Naoshi Obara , Hidekazu Nishikii , Takayasu Kato , Ryosuke Fujimura , Luan Cao Sy , Mamiko Sakata-Yanagimoto , Satoru Takahashi , Shigeru Chiba
    • Organizer
      23rd Congress of EHA
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Bone Marrow Erythropoiesis is Maintained by Notch Signaling in Specific Bone Marrow Microenvironment2018

    • Author(s)
      Tatsuhiro Sakamoto , Naoshi Obara , Hidekazu Nishikii , Takayasu Kato , Ryosuke Fujimura , Luan Cao Sy , Mamiko Sakata-Yanagimoto , Satoru Takahashi , Shigeru Chiba
    • Organizer
      The 9th JSH International Symposium 2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Impairment of bone marrow erythropoiesis is induced by disruption of Notch signaling in specific bone marrow microenvironment2018

    • Author(s)
      Tatsuhiro Sakamoto , Naoshi Obara , Hidekazu Nishikii , Takayasu Kato , Ryosuke Fujimura , Luan Cao Sy , Mamiko Sakata-Yanagimoto , Satoru Takahashi , Shigeru Chiba
    • Organizer
      The 16th Stem Cell Research Symposium
    • Related Report
      2018 Research-status Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-01-27  

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