Live imaging system to monitor mutant Calreticulin which promote myeroproliferative neoplasms

• Project/Area Number: 18K16126
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Mizukami Yoshihisa 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (30756698)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 骨髄増殖性腫瘍 / 分子シャペロン / CALR / ライブセルイメージング / TPOR / 分子シャペロンCALR / サイトカイン受容体c-MPL / KDEL / キメラタンパク質 / 黄色蛍光タンパク質Venus / 骨髄増殖性腫瘍 MPN / 分子シャペロン CALR / TPO受容体 c-MPL

Outline of Final Research Achievements

To investigate the mechanism for the development of myeloproliferative neoplasms (MPN) by mutant calreticulin (CALR), a live imaging system that maintains the oncogenic property of mutant CALR is established. Furthermore, mutant CALR specific sequence that is caused by frameshift mutation serves as a potent signal to make mutant CALR localizing at the Golgi apparatus.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究から、分子シャペロンCALRの変異型タンパク質と、サイトカイン受容体TPORを生きた細胞内でそれぞれ可視化することに成功した。これによって、変異型CALRとTPORが細胞内のどこでどのように相互作用し、TPORを活性化するか理解することが大いに期待され、開発が急務であるCALR 遺伝子変異をもつ骨髄増殖性腫瘍患者への有効な治療薬の開発への寄与が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Mutant calreticulin interacts with MPL in the secretion pathway for activation on the cell surface (2019)
  • Author(s): Masubuchi Nami、Araki Marito、Yang Yinjie、Hayashi Erina、Imai Misa、Edahiro Yoko、Hironaka Yumi、Mizukami Yoshihisa、Kihara Yoshihiko、Takei Hiraku、Nudejima Mai、Koike Masato、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • Journal Title: Leukemia Volume: 34 Issue: 2 Pages: 499-509
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0564-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Homomultimerization of mutant calreticulin is a prerequisite for MPL binding and activation (2018)
  • Author(s): Araki Marito、Yang Yinjie、Imai Misa、Mizukami Yoshihisa、Kihara Yoshihiko、Sunami Yoshitaka、Masubuchi Nami、Edahiro Yoko、Hironaka Yumi、Osaga Satoshi、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • Journal Title: Leukemia Volume: 33 Issue: 1 Pages: 122-131
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0181-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Skewed megakaryopoiesis in human induced pluripotent stem cell-derived haematopoietic progenitor cells harbouring calreticulin mutations (2018)
  • Author(s): Hiraku Takei, Yoko Edahiro, Shuichi Mano, Nami Masubuchi, Yoshihsa Mizukami, Misa Imai, Soji Morishita, Kyohei Misawa, Tomonori Ochiai, Satoshi Tsuneda, Hiroshi Endo, Sou Nakamura, Koji Eto, Akimichi Ohsaka, Marito Araki, Norio Komatsu
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 791-802
  • DOI: 10.1111/bjh.15266
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 変異型Calreticulin特異的配列によるゴルジ体への局在 (2019)
  • Author(s): 水上喜久, 荒木真理人, 今井美沙, 林英里奈, 増渕菜弥, 楊印杰, 木原慶彦, 弘中由美, 大坂顯通, 小松則夫.
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 変異型特異的配列による変異型CALRの細胞内局在の規定 (2019)
  • Author(s): 水上喜久, 荒木真理人, 今井美沙, 林英里奈, 増渕菜弥, 楊印杰, 木原慶彦, 弘中由美, 大坂顯通, 小松則夫
  • Organizer: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
• [Presentation] calreticulin変異による骨髄増殖性腫瘍発症の分子メカニズム (2019)
  • Author(s): 荒木真理人, 楊印杰, 増渕菜弥, 林英里奈, 水上喜久, 木原慶彦, 今井美沙, 弘中由美, 橳島麻衣, 枝廣陽子, 大坂顯通, 小松則夫
  • Organizer: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
• [Presentation] 分泌経路における変異型分子シャペロンとサイトカイン受容体の会合による細胞の腫瘍化 (2019)
  • Author(s): 増渕菜弥, 荒木真理人, 木原慶彦, 楊印杰, 今井美沙, 水上喜久, 林英里奈, 弘中由美, 竹井拓, 枝廣陽子, 大坂顯通, 小松則夫
  • Organizer: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
• [Presentation] 分子シャペロンの異常により生じる細胞腫瘍化の分子メカニズム (2019)
  • Author(s): 荒木真理人, 楊印杰, 増渕菜弥, 水上喜久, 木原慶彦, 今井美沙, 枝廣陽子, 大坂顯通, 小松則夫
  • Organizer: 第15回血液学若手研究者勉強会(麒麟塾)
• [Presentation] 変異型特異的配列による変異型CALRの細胞内局在の規定 (2019)
  • Author(s): 水上 喜久、荒木 真理人、今井 美沙、林 絵里奈、増渕 菜弥、楊 印杰、木原 慶彦、弘中 由美、大坂 顯通、小松 則夫
  • Organizer: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
• [Presentation] Mutant specific sequence promotes accumulation of mutant CALR in the Golgi apparatus (2019)
  • Author(s): Mizukami Y, Araki M, Imai M, Hayashi E, Masubuchi N, Yang Y, Kihara Y, Hironaka Y, Ohsaka A, Komatsu N.
  • Organizer: 第81回 日本血液学会学術集会
• [Presentation] JAK2V617F変異アレル数はヒト血球分化を変化させる (2018)
  • Author(s): Takei H, Edahiro Y, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Imai M, Morishita S, Misawa K, Ochiai T, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N.
  • Organizer: 第80回 日本血液学会学術集会
• [Presentation] The Zygosity of JAK2V617F Determines the Disease Entities of Myeloproliferative Neoplasms By Modulating Erythropoiesis but Not Megakaryopoiesis. (2018)
  • Author(s): Takei H, Edahiro Y, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Imai M, Morishita S, Misawa K, Ochiai T, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N.
  • Organizer: 第60回 米国血液学会
  • Int'l Joint Research