Cardio modulative function of L-DOPA receptors in prioperative pathophysiology

• Project/Area Number: 18K16488
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 古賀 資和 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (00637233)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: GPR143 / フェニレフリン / セロトニン / L-DOPA / 肺高血圧 / アドレナリン受容体 / 肺血管 / モノクロタリン / 肺高血圧症 / GPR１４３

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、１）心血管系におけるGPR143の役割の解析 および２）遺伝子改変動物によるGPR143の役割の解析 という２つのテーマで研究が行われた。
１）はラット摘出肺血管におけるフェニレフリン誘発収縮応答が、L-DOPAの添加により有意に増加し、特異的拮抗薬である DOPA-CHEにより部分的に拮抗されることを明らかにした。一方で、モノクロタリン誘発肺高血圧モデルは再現性が乏しい結果となってしまっため、正常肺血管におけるほかの血管作動薬のL-DOPAによる応答の修飾について検討したところ、セロトニンおよび、アセチルコリンでは L-DOPAの添加によりそれぞれの応答が修飾されたものの、特異的拮抗薬であるDOPA-CHEによる拮抗現象は認められなかった。今後の課題である。
一方、作成したGPR143欠損ラットに、モノクロタリン投与肺高血圧モデルを適用し、野生型と表現型の違いなどを検討した。結果、GPR143欠損ラットは野生型ラットに比べ、右心室の肥大が軽度であった。これらを踏まえ、日本薬理学会の雑誌に「Right ventricular overloading is attenuated in monocrotaline-induced pulmonary hypertension model rats with a disrupted Gpr143gene, the gene that encodes the 3,4-l-dihydroxyphenyalanine (l-DOPA) receptor」という題名で報告した。
さらに、未解決であったセロトニンシグナル誘発肺血管収縮におけるL-DOPA/GPR143系の関与について検討を行った。その結果、L-DOPAによるセロトニン誘発血管収縮はアドレナリン受容体遮断薬のプラゾシンによって消失する可能性を示唆するデータを得た。

Research Products

• [Journal Article] Right ventricular overloading is attenuated in monocrotaline-induced pulmonary hypertension model rats with a disrupted Gpr143 gene, the gene that encodes the 3,4-l-dihydroxyphenyalanine (l-DOPA) receptor. (2022)
  • Author(s): Nakano M, Koga M, Hashimoto T, Matsushita N, Masukawa D, Mizuno Y, Uchimura H, Niikura R, Miyazaki T, Nakamura F, Zou S, Shimizu T, Saito M, Tamura K, Goto T, Goshima Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 148 Issue: 2 Pages: 214-220
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.11.008
  • Peer Reviewed / Open Access