インターフェロン誘導性抗ウイルス因子の胎盤形成に及ぼす影響

• Project/Area Number: 18K16773
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 泉田 真生 長崎大学, 熱帯医学研究所, 助教 (90567299)
• Project Period (FY): 2024-01-17 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 内在性レトロウイルス / 感染症 / 細胞融合 / 胎盤 / インターフェロン誘導遺伝子 / エンベロープウイルス / シンシチン / 妊娠高血圧症 / 自然免疫 / インターフェロンガンマ / インターフェロン / 胎盤形成不全 / 胎盤形成

Outline of Research at the Start

ヒトゲノムには、人類が感染したレトロウイルスのゲノムが内在化しておりこれを内在性レトロウイルスと呼ぶ。胎盤形成には、レトロウイルスのエンベロープをエンコードする内在性レトロウイルスが起こす細胞融合が不可欠である。これまで申請者は、インターフェロンで誘導され、ウイルスエンベロープを阻害することで抗レトロウイルス作用を示す宿主因子を研究してきた。マラリアやトキソプラズマ感染症は妊娠時に感染すると母体にインターフェロン上昇を起こし、早産や流産につながることがわかっている。本研究ではインターフェロンで誘導される抗ウイルス因子が胎盤形成に必須の内在性レトロウイルスを機能抑制するかどうかを検証する。

Outline of Annual Research Achievements

インターフェロン誘導遺伝子ISGが、内在性レトロウイルスであるシンシチンが起こす細胞融合を阻害することを証明するために、シンシチンの発現プラスミドベクターを構築し、in vitroの実験を行った。ISGの過剰発現株や、ノックダウン株や、内因性のシンシチンを誘導した細胞を用いてこれらで起きる細胞融合は、ISGの発現により阻害されることを示した。次に、ISGノックアウトマウスを用いて実験を行った。シンシチンは主に胎盤形成時に働くことがわかっており、受精後の雌マウスにインターフェロンを腹腔内投与して、妊娠経過や、新生仔の体重計測、発育状況を観察した。野生型マウスにインターフェロンを投与すると妊娠せず、胎盤も形成されないが、ISGノックアウトマウスでは、インターフェロンを投与しても妊娠が成立し、出産に至った。しかし野生型マウスやノックアウトマウスの正常妊娠と比較して出産数は少なく、仔の発育も不良であった。胎盤の病理像を確認して、野生型にインターフェロンを投与すると胎盤レベルでISGが発現していることを確認した。次に、胎盤形成不全が原因の一つである妊娠高血圧症患者の産後胎盤を採取した。妊娠高血圧症患者の胎盤は、正常妊娠胎盤と比較して、ISGのタンパク質発現が高かった。これらの結果から我々の着目したインターフェロン誘導遺伝子は、シンシチンの機能を阻害することで、胎盤形成不全をきたし、妊娠の成立を妨げていることがわかった。妊娠時の感染症は母体や胎児の生命の危機、発生異常を招く。本研究の結果は、一部のインターフェロン誘導遺伝子は、感染症によって誘導され、胎盤レベルの内在性レトロウイルスの機能を阻害することで、妊娠を中断する役割を持つ可能性を示す。

Research Products

• [Journal Article] Unique Mode of Antiviral Action of a Marine Alkaloid against Ebola Virus and SARS-CoV-2 (2022)
  • Author(s): Izumida Mai、Kotani Osamu、Hayashi Hideki、Smith Chris、Fukuda Tsutomu、Suga Koushirou、Iwao Masatomo、Ishibashi Fumito、Sato Hironori、Kubo Yoshinao
  • Journal Title: Viruses Volume: 14 Issue: 4 Pages: 816-816
  • DOI: 10.3390/v14040816
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IDO1, FAT10, IFI6, and GILT Are Involved in the Antiretroviral Activity of γ-Interferon and IDO1 Restricts Retrovirus Infection by Autophagy Enhancement (2022)
  • Author(s): Kubo Yoshinao、Yasui Kiyoshi、Izumida Mai、Hayashi Hideki、Matsuyama Toshifumi
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 14 Pages: 2240-2240
  • DOI: 10.3390/cells11142240
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antivirus activity, but not thiolreductase activity, is conserved in interferon-gamma-inducible GILT protein in arthropod (2021)
  • Author(s): Izumida Mai、Hayashi Hideki、Smith Chris、Ishibashi Fumito、Suga Koushirou、Kubo Yoshinao
  • Journal Title: Molecular Immunology Volume: 140 Pages: 240-249
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2021.10.018
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Efficient viral delivery of Cas9 into human safe harbor (2020)
  • Author(s): Hayashi Hideki、Kubo Yoshinao、Izumida Mai、Matsuyama Toshifumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 21474-21474
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78450-8
  • NAID: 120006980740
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human T-cell lymphotropic virus type-1 infection associated with sarcopenia: community-based cross-sectional study in Goto, Japan (2020)
  • Author(s): Yamanashi Hirotomo、Nobusue Kenichi、Nonaka Fumiaki、Honda Yukiko、Shimizu Yuji、Kawashiri Shin-Ya、Izumida Mai、Kubo Yoshinao、Tamai Mami、Nagata Yasuhiro、Yanagihara Katsunori、Kulkarni Bharati、Kinra Sanjay、Kawakami Atsushi、Maeda Takahiro
  • Journal Title: Aging Volume: 12 Issue: 15 Pages: 15504-15513
  • DOI: 10.18632/aging.103736
  • NAID: 120006988545
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cathepsin B Protease Facilitates Chikungunya Virus Envelope Protein-Mediated Infection Via Endocytosis or Macropinocytosis (2020)
  • Author(s): Izumida Mai、Hayashi Hideki、Tanaka Atsushi、Kubo Yoshinao
  • Journal Title: Viruses Volume: 12 Issue: 7 Pages: 722-722
  • DOI: 10.3390/v12070722
  • NAID: 120006988126
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Production of Vesicular Stomatitis Virus Glycoprotein-Pseudotyped Lentiviral Vector Is Enhanced by Ezrin Silencing (2020)
  • Author(s): Izumida Mai、Togawa Kei、Hayashi Hideki、Matsuyama Toshifumi、Kubo Yoshinao
  • Journal Title: Frontiers in Bioengineering and Biotechnology Volume: 8 Pages: 368-368
  • DOI: 10.3389/fbioe.2020.00368
  • NAID: 120006988191
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Production of vesicular stomatitis virus glycoprotein-pseudotyped lentiviral vector is enhanced by ezrin silencing. (2020)
  • Author(s): Izumida M, Togawa K, Hayashi H, Matsuyama T, Kubo Y.
  • Journal Title: Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, Volume: 29 Pages: 369-369
  • NAID: 120006988191
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Spirocyclic Imine from a Marine Benthic Dinoflagellate, Portimine, Is a Potent Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Therapeutic Lead Compound (2019)
  • Author(s): Izumida Mai、Suga Koushirou、Ishibashi Fumito、Kubo Yoshinao
  • Journal Title: Marine Drugs Volume: 17 Issue: 9 Pages: 495-495
  • DOI: 10.3390/md17090495
  • NAID: 120006988413
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The Spirocyclic Imine from a Marine Benthic Dinoflagellate, Portimine, Is a Potent Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Therapeutic Lead Compound (2019)
  • Author(s): Izumida M, Suga K, Ishibashi F, Kubo Y.
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Cathepsin B protease is important for chikungunya virus envelope protein mediated infection (2019)
  • Author(s): 泉田真生 安井潔 林日出喜 久保嘉直
  • Organizer: 日本感染症学会総会
• [Presentation] The Spirocyclic Imine from a Marine Benthic Dinoflagellate, Portimine, Is a Potent Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Therapeutic Lead Compound (2019)
  • Author(s): 泉田真生 菅向志朗 石橋郁人 久保嘉直
  • Organizer: 日本ウイルス学会総会