| Project/Area Number |
18K16831
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
中川 拓也 千葉大学, 健康疾患オミクスセンター, 特任講師 (50813531)
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| Project Period (FY) |
2022-12-19 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | DNAメチル化 / HPV / 中咽頭癌 / エピゲノム / 層別化マーカー |
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| Outline of Research at the Start |
中咽頭癌をHPVの有無だけでなく、エピゲノムを中心とした新たな概念で層別化し、中咽頭癌の本態を解明するため、171例の中咽頭癌検体を用いた網羅的エピゲノム解析を行った結果、HPV関連癌、HPV陰性癌それぞれ２群に層別化された。留学先では染色体外DNAの存在が予後不良群と相関する可能性が示唆されており、DNAメチル化との相関を含めて検証し、層別化した各サブタイプの 発癌分子基盤の本態を解明し、中咽頭癌の新たな治療戦略の基盤を築く。
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| Outline of Annual Research Achievements |
HPVという革新的な予後予測因子の背景に存在する新たな発癌分子機構を探索し、リスク層別化による治療の最適化を行うため、申請者らはHPV感染とDNAメチル 化の関係に着目した。170例の中咽頭癌に対して網羅的DNAメチル化解析の後にクラスター解析を行ったところ、中咽頭癌は4群に分類され、HPV関連中咽頭癌、 HPV陰性中咽頭癌それぞれにおいて異なる2つのエピジェノタイプが存在することが明らかとなった。特にHPV(+)高メチル化群は予後良好と、HPV(-)中メチル化群 は予後不良と有意に相関し、HPV(+)群のみならずHPV(-)群においても中等度リスクを反映するサブタイプが存在した。同検体に対して施行したターゲットエクソンシークエンスでは、HPV(+)群、HPV(-)群それぞれの2群間に有意な遺伝子変異の違いは存在しなかった。すなわち、これまで困難であった中咽頭癌 の予後層別化が、エピゲノム情報により初めて詳細に予後層別化されることが明らかとなった。 さらに、これらの各群を層別化する代表的マーカー遺伝子の探索とその妥当性を検証するために、パイロシークエンス法による解析を行った。高メチル化マー カーの感度は79%、特異度100%で、中メチル化マーカーでは感度88%、特異度100%であり、高精度のマーカーであるこ とが確認された。これらのマーカー遺伝子を用いることで比較的簡便に層別化を行うことが可能となり、治療層別化の一助となる。これらの結果から、これまで に解明された分子経路に加え、独自の新規治療戦略の基盤が構築され、より明瞭な治療層別化の足掛かりとなることが期待される。これらの成果は2020年にInt. J. Cancer誌に掲載された。さらなる症例数を蓄積し、本研究成果の妥当性を検証中である。留学中の関連論文が2023年にCancersにpublishされた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目的であるHPV関連中咽頭癌のDNAメチル化による層別化に成功するのみならず、それらが予後を反映することを明らかとした。これらの成果はInt. J. Cancer誌に掲載された。さらなる症例数を蓄積し、本研究成果の妥当性を検証中である。さらなる症例数を蓄積し、本研究成果の妥当性を検証中である。留学中の関連論文が2023年にCancersにpublishされた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は主にDNAメチル化に着目した研究であるが、その背景にある発癌分子機構の違いには依然不明な点が多い。この発癌分子機構を解明すべく、多角的な視点でHPV関連中咽頭癌の本態を明らかとしていく。
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