Low Km ADH1およびHigh Km ADH3とアルコール性臓器障害

• Project/Area Number: 18K17421
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 58040:Forensics medicine-related
• Research Institution: Kagoshima University (2020-2021); Nippon Medical School (2018-2019)
• Principal Investigator: 勝山 碧 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (90803700)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 腎障害 / アルコール代謝 / ADH1 / ADH3 / 腎病理 / アルコール / アルコール脱水素酵素 / 慢性飲酒

Outline of Annual Research Achievements

本年度は，アルコール(Alc)代謝の鍵酵素であるAlcohol Dehydrogenase class I (ADH1)およびAlcに高いKmを持つAlcohol Dehydrogenase class III (ADH3)が共に肝の次に腎に多く分布していることに着目し，8週齢の野生型マウス(WT)，ADH1ノックアウトマウス(ADH1KO)，ADH3ノックアウトマウス(ADH3KO)に水(C群)あるいは10% Alc (E群)を１か月投与させた上で26.8％の高濃度のAlcを腹腔内投与し，慢性Alc下での急性アルコール負荷時の腎障害を形態学的に検討した。
WTではC群E群共に，近位尿細管内部及び糸球体内部に好中球浸潤を認めた。ADH1KO(C群)では著明な病変を認めなかったのに対し，ADH1KO(E群)では糸球体凝縮像，糸球体への好中球浸潤，近位尿細管内の尿円柱を認めた。ADH3KOではC群E群共に，著明な病変を認めなかった。以上より，慢性飲酒下での急性Alc負荷による腎障害にはADH3が関与している可能性が示唆された。昨年度までに得た結果では，慢性飲酒による腎障害の増悪にADH3が関与している可能性が示唆されており，慢性飲酒下のみならず急性飲酒下においてもADH3が腎障害に関与している可能性が明らかとなった。
また，WT，ADH1KO，ADH3KOに5% Alcを1年飲酒させ，経時的に尾静脈採血し，Alc代謝速度を算出した。
AD3KOは1年を通じて多量飲酒であったが，血中Alc濃度は飲酒開始早期（34日）で低下していた。WTとADH1KOの飲酒量は多くなかったが，WTは飲酒後106日で血中Alc濃度が低下したのに対し，ADH1KOは240日経過するまで高いままであった。以上の結果より，ADH3KO＞WT＞ADH1KOの順でAlc代謝能に優れていることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Role of Class III Alcohol Dehydrogenase (ADH3) in Renal Pathological Changes Induced by Chronic Alcohol Consumption in Mice (2021)
  • Author(s): Katsuyama M, Okuda T, Sasaki Y, Ishizaki M, Wada K, Maruyama M, Akimoto T, Ohno Y, Haseba T
  • Journal Title: J Alcohol Drug Depend Volume: 9(4) Pages: 340-340
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alcohol consumption induces murine osteoporosis by downregulation of natural killer T-like cell activity (2021)
  • Author(s): Naruo M, Negishi Y, Okuda T, Katsuyama M, Okazaki K, Morita R
  • Journal Title: Immun Inflamm Dis Volume: 9 Pages: 1370-1382
  • NAID: 120007183291
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of Class III Alcohol Dehydrogenase (ADH3) in Renal Pathological Changes Induced by Chronic Alcohol Consumption in Mice (2021)
  • Author(s): Midori Katsuyama, Takahisa Okuda, Yoshihiro Sasaki, Masamichi Ishizaki, Kentaro Wada, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Youkichi Ohno, Takeshi Haseba
  • Journal Title: Journal of Alcoholism & Drug Dependence Volume: 9 Pages: 340-340
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The effect of alcohol consumption on mouse kidney. (2020)
  • Author(s): Midori Katsuyama, Takeshi Haseba, Masamichi Ishizaki, Yoshihiro Sasaki, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Takahisa Okuda
  • Journal Title: アルコールと医学生物学 Volume: 39 Pages: 104-106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Contribution of Alcohol Dehydrogenase 3 to the Development of Alcoholic Osteoporosis in Mice (2018)
  • Author(s): Okuda Takahisa、Naruo Munehiro、Iijima Osamu、Igarashi Tsutomu、Katsuyama Midori、Maruyama Motoyo、Akimoto Toshio、Ohno Youkichi、Haseba Takeshi
  • Journal Title: Journal of Nippon Medical School Volume: 85 Issue: 6 Pages: 322-329
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2018_85-52
  • NAID: 130007527736
  • ISSN: 1345-4676, 1347-3409
  • Year and Date: 2018-12-10
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metabolic pharmacokinetics of early chronic alcohol consumption mediated by liver alcohol dehydrogenases 1 and 3 in mice (2018)
  • Author(s): Okuda Takahisa、Haseba Takeshi、Katsuyama Midori、Maruyama Motoyo、Akimoto Toshio、Igarashi Tsutomu、Ohno Youkichi
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 33 Issue: 11 Pages: 1912-1919
  • DOI: 10.1111/jgh.14260
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アルコール性腎障害におけるアルコール脱水素酵素Class I, Class IIIの役割～慢性飲酒時と慢性飲酒下での急性大量飲酒時の病態の差異に注目して～ (2021)
  • Author(s): 勝山 碧，中前 琢磨，林 敬人
  • Organizer: 第14回鹿児島大学桜ヶ丘地区基礎系研究発表会
• [Presentation] アルコール性腎障害におけるAlcohol Dehydrogenase Class III (ADH3)の関与 (2020)
  • Author(s): 勝山 碧，中前 琢磨，林 敬人
  • Organizer: 第70回日本法医学会学術九州地方集会
• [Presentation] アルコールがマウス腎に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 勝山 碧，長谷場 健，奥田 貴久
  • Organizer: 第39回アルコール医学生物学研究会学術集会
• [Presentation] 慢性エタノール摂取マウスの腎への影響および障害の検討 (2019)
  • Author(s): 勝山碧、長谷場健、石崎正通、佐佐木喜広、奥田貴久、丸山基世、秋元敏雄、大野曜吉
  • Organizer: 第38回アルコール医学生物学研究会学術集会
• [Presentation] 慢性エタノール摂取マウスにおける腎の形態的変化～1か月摂取での検討～ (2019)
  • Author(s): 勝山碧、長谷場健、佐佐木喜広、和田健太朗、丸山基世、秋元敏雄、奥田貴久
  • Organizer: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 多臓器を対象としたアルコール基礎研究の問題点 (2019)
  • Author(s): 奥田貴久、勝山碧、長谷場健、成尾宗浩、根岸靖幸
  • Organizer: 2019年度アルコール薬物依存関連学会合同学術総会
  • Invited
• [Presentation] 慢性アルコール性骨粗鬆症発症についての免疫学的考察 (2019)
  • Author(s): 奥田貴久、成尾宗浩、根岸靖幸、長谷場健、大野曜吉
  • Organizer: 第103次日本法医学会学術全国集会
• [Presentation] アルコール摂取がマウスの腎臓に及ぼす形態変化と生化学的変動 (2019)
  • Author(s): 勝山碧、長谷場健、丸山基世、秋元敏雄、奥田貴久
  • Organizer: 第88回日本法医学会学術関東地方集会
• [Presentation] 慢性エタノール摂取マウスの腎への影響および障害の検討 (2019)
  • Author(s): 勝山 碧、長谷場 健、石崎 正道、佐佐木 喜広、奥田 貴久、丸山 基世、秋元 敏雄、大野 曜吉
  • Organizer: 第38回アルコール医学生物学研究会学術集会
• [Presentation] Enzymatic and Metabolic adaptation to ethanol by alcohol dehydrogenase 1 and 3 in mice (2018)
  • Author(s): Okuda T. Katsuyama M, Maruyama M, Akimoto T, Ohno Y, Haseba T.
  • Organizer: 24th Congress of International Academy of Legal Medicine (IALM)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inactivation of immune cells in alcohol-induced osteopenia. (2018)
  • Author(s): Naruo M, Negishi Y, Katsuyama M, Haseba T, Okazaki T, Ohno Y, Okuda T.
  • Organizer: 19th Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The roles of Class I and III Alcohol Dehydrogenases (ADHs) in structure of Bowmans Capsules with Cuboidal Epithelium in male mice (2018)
  • Author(s): Katsuyama M, Ishizaki M, Haseba T, Okuda T, Sasaki Y, Maruyama M, Akimoto T, Oguro T, Naruo M, Ohno Y.
  • Organizer: 19th World Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Alcohol Dehydrogenaseとアルコール性腎障害の関係を探る (2018)
  • Author(s): 勝山 碧、長谷場 健、石崎 正道、奥田 貴久、丸山 基世、秋元 敏雄、大野 曜吉
  • Organizer: 第53回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] ADH1およびADH3とアルコール性腎障害の関係の検討 (2018)
  • Author(s): 勝山 碧、長谷場 健、丸山 基世、秋元 敏雄、奥田 貴久、大野 曜吉
  • Organizer: 第37回アルコール医学生物学研究会学術集会
• [Book] アルコールと医学生物学 vol.37 -アルコール関連疾患診療におけるBreak Through- (2019)
  • Author(s): 勝山碧、長谷場健、奥田貴久、大野曜吉、丸山基世、秋元敏雄
  • Total Pages: 68
  • Publisher: 響文社
• [Book] アルコールと医学生物学 vol.38 -今、アルコール医学研究の重要性を訴える- (2019)
  • Author(s): 勝山碧、長谷場健、石崎正通、奥田貴久、佐佐木喜広、和田健太朗、丸山基世、秋元敏雄
  • Total Pages: 75
  • Publisher: 響文社
• [Book] アルコールと医学生物学-アルコール関連疾患診療におけるBreak Through- (2019)
  • Author(s): 勝山碧, 長谷場健, 奥田貴久, 大野曜吉, 丸山基世, 秋元敏雄
  • Total Pages: 68
  • Publisher: 響文社
• [Book] 日本アルコール・薬物医学会雑誌 プログラム・抄録集 (2018)
  • Author(s): 勝山碧, 長谷場健, 石崎正通, 佐佐木喜広, 奥田貴久, 丸山基世, 秋元敏雄, 小黒辰夫, 大野曜吉
  • Total Pages: 219
  • Publisher: 日本アルコール・アディクション医学会