Discovery and analysis of novel small molecules targeting human Midasin proteins

• Project/Area Number: 18K19138
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Kawashima Shigehiro 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任講師 (40508115)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2018: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: リボソーム生合成 / ミダシン / 低分子阻害剤 / 低分子化合物 / 阻害剤 / AAA+タンパク質で

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to identify inhibitors of human ribosome biogenesis regulators, especially the AAA+ protein Midasin, and established a method for expression and purification of full-length recombinant human Midasin using an insect cell culture system. Furthermore, we succeeded in detecting the ATPase activity of purified human Midasin. In addition, we conducted a structural biology study of the recombinant full-length protein of fission yeast Midasin, and succeeded in obtaining new insights into the regulatory mechanism of Midasin activity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

低分子化合物は安価で大量に合成できるという大きな利点があり、新たなdruggableな標的とその標的を阻害する低分子化合物を同定することは挑戦的であるものの、人類の健康にとって大事な研究である。増殖の盛んながん細胞ではリボソームの合成が亢進しているため、リボソーム生合成を標的とした低分子阻害剤は抗がん剤の候補として注目されている。本研究では、ATPase活性のあるヒトミダシン全長組換えタンパク質の発現精製法を確立したことにより、ヒトミダシンに対する新規阻害剤の探索が可能となった。さらに、分裂酵母ミダシンの活性制御機構について新たな知見を得たことによりミダシンの構造生物学的知見が深まった。

Research Products

• [Journal Article] Synthetic hyperacetylation of nucleosomal histones (2020)
  • Author(s): Kajino Hidetoshi、Nagatani Tomomi、Oi Miku、Kujirai Tomoya、Kurumizaka Hitoshi、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Yamatsugu Kenzo、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
  • Journal Title: RSC Chemical Biology Volume: 1 Issue: 2 Pages: 56-59
  • DOI: 10.1039/d0cb00029a
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Site-Selective Synthetic Acylation of a Target Protein in Living Cells Promoted by a Chemical Catalyst/Donor System. (2019)
  • Author(s): Hamajima W, Fujimura A, Fujiwara Y, Yamatsugu K, Kawashima SA, Kanai M.
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1102-1109
  • DOI: 10.1021/acschembio.9b00102
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bub1 kinase- and H2A phosphorylation-independent regulation of Shugoshin proteins under glucose-restricted conditions. (2019)
  • Author(s): Kobayashi Y, Kawashima SA
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 2826-2826
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39479-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural Insights into Mdn1, an Essential AAA Protein Required for Ribosome Biogenesis. (2018)
  • Author(s): Chen Z, Suzuki H, Kobayashi Y, Wang AC, DiMaio F, Kawashima SA, Walz T, Kapoor TM.
  • Journal Title: Cell Volume: 175 Issue: 3 Pages: 822-834
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Malonylation of histone H2A at lysine 119 inhibits Bub1-dependent H2A phosphorylation and chromosomal localization of shugoshin proteins (2018)
  • Author(s): Ishiguro Tadashi、Tanabe Kana、Kobayashi Yuki、Mizumoto Shinsuke、Kanai Motomu、Kawashima Shigehiro A.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 7671-7680
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26114-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Bub1 および H2A リン酸化に依存しないシュゴシンの染色体局在化 (2019)
  • Author(s): 川島 茂裕 、小林由紀
  • Organizer: 第 36 回 染色体ワークショップ第 17 回 核ダイナミクス研究会
• [Presentation] ヒストンH2Aリジン119番のマロニル化はBub1によるH2Aリン酸化及びシュゴシンタンパク質の染色体局在化を阻害する (2018)
  • Author(s): 川島 茂裕、石黒 伸茂、田辺 佳奈、小林 由紀、水本 真介、金井 求
  • Organizer: 第12回日本エピジェネティクス研究会年会