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Mechanism responsible for brain-programming causing irreversible suppression of reproductive function in mammals

Research Project

Project/Area Number 18K19267
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 42:Veterinary medical science, animal science, and related fields
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

Tsukamura Hiroko  名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (00212051)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Keywordsキスペプチン / 性腺刺激ホルモン / 性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH) / 黄体形成ホルモン(LH) / エストロゲン / 視床下部 / 環境ホルモン / 生殖中枢 / GnRH / メタスチン / 視床下部弓状核 / KNDyニューロン / GPR54 / 発達脳 / プログラミング / Kiss1
Outline of Final Research Achievements

Exposure to estrogen-like compounds during the developmental period often causes improper hypothalamic programming, thus resulting in reproductive dysfunction in mammals. The present study showed that exposure to exogenous estrogen during the neonatal period caused an irreversible suppression of kisspeptin gene expression in the arcuate nucleus (ARC), resulting in reproductive dysfunction, such as smaller gonads and profound suppression of luteinizing hormone (LH) pulses in adult male rats. LH secretory response to kisspeptin challenge and gonadotropin-releasing hormone (GnRH) expression were spared in male rats treated with neonatal EB, suggesting that the LH pulse suppression is due to ARC kisspeptin deficiency. Taken together, this study indicates that exposure to estrogenic chemicals in the developing brain causes a defect of ARC kisspeptin neurons, resulting in an inhibition of pulsatile GnRH/LH release and the failure of reproductive function in mammals.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

哺乳類において、発達期の脳へのエストロゲン様化学物質の感作が生涯にわたり生殖機能を抑制することが知られる。本研究では、新生児期のラットにエストロゲンを投与すると脳内弓状核のキスペプチンニューロン(哺乳類の生殖中枢)におけるキスペプチン遺伝子(Kiss1)発現を不可逆かつ特異的に抑制し性腺刺激ホルモンが著しく抑制されることを明らかとし、生涯に渡る生殖機能抑制がこのKiss1発現抑制に起因することを明らかにした。本成果は、ヒトや家畜に見られる視床下部性の生殖障害の原因のひとつを解明した点で、社会的・学術的に大きな意義がある。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Research-status Report
  • Research Products

    (57 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (21 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 20 results,  Open Access: 12 results) Presentation (36 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] GnRH(1-5), a metabolite of gonadotropin-releasing hormone, enhances luteinizing hormone release <i>via</i> activation of kisspeptin neurons in female rats2020

    • Author(s)
      Ieda N, Assadullah, Minabe S, Ikegami K, Watanabe Y, Sugimoto Y, Sugimoto A, Kawai N, Ishii H, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 67 Issue: 4 Pages: 409-418

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ19-0444

    • NAID

      130007837043

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Retinoblastoma binding protein 7 is involved in <i>Kiss1</i> mRNA upregulation in rodents2020

    • Author(s)
      HORIHATA Kei、INOUE Naoko、UENOYAMA Yoshihisa、MAEDA Kei-ichiro、TSUKAMURA Hiroko
    • Journal Title

      Journal of Reproduction and Development

      Volume: 66 Issue: 2 Pages: 125-133

    • DOI

      10.1262/jrd.2019-149

    • NAID

      130007830040

    • ISSN
      0916-8818, 1348-4400
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Establishment of long-term chronic recording technique of <i>in vivo</i> ovarian parenchymal temperature in Japanese Black cows2020

    • Author(s)
      Morita Y, Ozaki R, Mukaiyama A, Sasaki T, Tatebayashi R, Morishima A, Kitagawa Y, Suzumura R, Abe R, Tsukamura H, Matsuyama S, Ohkura S.
    • Journal Title

      Journal of Reproduction and Development

      Volume: 66 Issue: 3 Pages: 271-275

    • DOI

      10.1262/jrd.2019-097

    • NAID

      130007853975

    • ISSN
      0916-8818, 1348-4400
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  • [Journal Article] Seasonal changes in the reproductive performance in local cows receiving artificial insemination in the Pursat province of Cambodia.2020

    • Author(s)
      Tep B, Morita Y, Matsuyama S, Ohkura S, Inoue N, Tsukamura H, Uenoyama Y and Pheng V.
    • Journal Title

      Asian Australas J Anim Sci

      Volume: -

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  • [Journal Article] Peripheral administration of SB223412, a selective neurokinin-3 receptor antagonist, suppresses pulsatile luteinizing hormone secretion by acting on the gonadotropin-releasing hormone pulse generator in estrogen-treated ovariectomized female goats.2020

    • Author(s)
      Sasaki T, Sonoda T, Tatebayashi R, Kitagawa Y, Oishi S, Yamamoto K, Fujii N, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H, Maeda KI, Matsuda F, Morita Y, Matsuyama S, Ohkura S.
    • Journal Title

      J Reprod Dev

      Volume: - Issue: 4 Pages: 351-357

    • DOI

      10.1262/jrd.2019-145

    • NAID

      130007888728

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  • [Journal Article] Inducible Kiss1 knockdown in the hypothalamic arcuate nucleus suppressed pulsatile secretion of luteinizing hormone in male mice2020

    • Author(s)
      Shiori Minabe, Sho Nakamura, Eri Fukushima, Marimo Sato, Kana Ikegami, Teppei Goto, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Junko Tomikawa, Takuya Imamura, Naoko Inoue, Yoshihisa Uenoyama, Hiroko Tsukamura, Kei-Ichiro Maeda, Fuko Matsuda
    • Journal Title

      Journal of Reproduction and Development

      Volume: Epub Issue: 4 Pages: 369-375

    • DOI

      10.1262/jrd.2019-164

    • NAID

      130007888724

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  • [Journal Article] Conditional Kisspeptin Neuron-Specific Kiss1 Knockout With Newly Generated Kiss1-floxed and Kiss1-Cre Mice Replicates a Hypogonadal Phenotype of Global Kiss1 Knockout Mice2020

    • Author(s)
      Kana Ikegami, Teppei Goto, Sho Nakamura, Youki Watanabe, Arisa Sugimoto, Sutisa Majarune, Kei Horihata, Mayuko Nagae, Junko Tomikawa, Takuya Imamura, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Naoko Inoue, Kei-Ichiro Maeda, Hiroko Tsukamura, Yoshihisa Uenoyama
    • Journal Title

      J Reprod Dev.

      Volume: in press Issue: 4 Pages: 359-367

    • DOI

      10.1262/jrd.2020-026

    • NAID

      130007888736

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  • [Journal Article] Testosterone supplementation rescues spermatogenesis and in vitro fertilizing ability of sperm in Kiss1 knockout mice.2020

    • Author(s)
      T. Goto, M. Hirabayashi, Y. Watanabe, M. Sanbo, K. Tomita, N. Inoue, H. Tsukamura, Y. Uenoyama.
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: - Issue: 9 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1210/endocr/bqaa092

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  • [Journal Article] Establishment of immortalised cell lines derived from female Shiba goat KNDy and GnRH neurones.2020

    • Author(s)
      Suetomi Y, Tatebayashi R, Sonoda S, Munetomo A, Matsuyama S, Inoue N, Uenoyama Y, Takeuchi Y,Tsukamura H, Ohkura S, Matsuda F.
    • Journal Title

      Neuroendocrinology

      Volume: 32(6) Issue: 6 Pages: 12857-12857

    • DOI

      10.1111/jne.12857

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  • [Journal Article] Morphological analysis for neuronal pathway from the hindbrain ependymocytes to the hypothalamic kisspeptin neurons2019

    • Author(s)
      Deura C, Minabe S, Ikegami K, Inoue N, Uenoyama Y, Maeda KI, Tsukamura H.
    • Journal Title

      Journal of Reproduction and Development

      Volume: 65 Issue: 2 Pages: 129-137

    • DOI

      10.1262/jrd.2018-122

    • NAID

      130007630928

    • ISSN
      0916-8818, 1348-4400
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  • [Journal Article] Neonatal Estrogen Causes Irreversible Male Infertility via Specific Suppressive Action on Hypothalamic Kiss1 Neurons2019

    • Author(s)
      Minabe Shiori、Sato Marimo、Inoue Naoko、Watanabe Youki、Magata Fumie、Matsuda Fuko、Uenoyama Yoshihisa、Ozawa Hitoshi、Tsukamura Hiroko
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: 160 Issue: 5 Pages: 1223-1233

    • DOI

      10.1210/en.2018-00732

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Central mechanism controlling pubertal onset in mammals: a triggering role of kisspeptin.2019

    • Author(s)
      Uenoyama Y, Inoue N, Nakamura S, Tsukamura H.
    • Journal Title

      Front Endocrinol

      Volume: 10 Pages: 312-312

    • DOI

      10.3389/fendo.2019.00312

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  • [Journal Article] Peripheral administration of κ-opioid receptor antagonist stimulates gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity in ovariectomized, estrogen-treated female goats2019

    • Author(s)
      Sasaki T.、Ito D.、Sonoda T.、Morita Y.、Wakabayashi Y.、Yamamura T.、Okamura H.、Oishi S.、Noguchi T.、Fujii N.、Uenoyama Y.、Tsukamura H.、Maeda K.I.、Matsuda F.、Ohkura S.
    • Journal Title

      Domestic Animal Endocrinology

      Volume: 68 Pages: 83-91

    • DOI

      10.1016/j.domaniend.2018.12.011

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  • [Journal Article] Kisspeptin: A Central Regulator of Reproduction in Mammals.2019

    • Author(s)
      Ieda N, Hassaneen ASA, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H.
    • Journal Title

      SVU- Int J Vet Sci

      Volume: 3(1) Issue: 0 Pages: 10-26

    • DOI

      10.21608/svu.2019.16569.1027

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  • [Journal Article] Ad libitum feeding triggers puberty onset associated with increases in arcuate Kiss1 and Pdyn expression in growth-retarded rats.2019

    • Author(s)
      Majarune S, Pelden Nima, Sugimoto A, Nagae M, Inoue N, Tsukamura H, Uenoyama Y.
    • Journal Title

      J Reprod Dev

      Volume: 65(5) Issue: 5 Pages: 397-406

    • DOI

      10.1262/jrd.2019-048

    • NAID

      130007732090

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  • [Journal Article] Role of kisspeptin neurons as a GnRH surge generator: Comparative aspects in rodents and non‐rodent mammals2019

    • Author(s)
      Matsuda Fuko、Ohkura Satoshi、Magata Fumie、Munetomo Arisa、Chen Jing、Sato Marimo、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
    • Journal Title

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      Volume: 45 Issue: 12 Pages: 2318-2329

    • DOI

      10.1111/jog.14124

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  • [Journal Article] Study on the Reproductive Performance and Problems in Crossbred Cows in Jalalabad, East of Afghanistan.2019

    • Author(s)
      Assadullah, Ieda N, Bayer DM, Stanikzai PM, Memlawal R, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H.
    • Journal Title

      J Intl Cooper Agric Dev

      Volume: 17 Pages: 2-7

    • NAID

      130008031150

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  • [Journal Article] Somatostatin-Somatostatin Receptor 2 Signaling Mediates LH Pulse Suppression in Lactating Rats2018

    • Author(s)
      Sugimoto Arisa、Tsuchida Hitomi、Ieda Nahoko、Ikegami Kana、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: 160 Issue: 2 Pages: 473-483

    • DOI

      10.1210/en.2018-00882

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  • [Journal Article] Co‐expression of the calcitonin receptor gene in the hypothalamic kisspeptin neurons in female rats.2018

    • Author(s)
      Assadullah, Nahoko Ieda, Narumi Kawai, Hirotaka Ishii, Kunio Ihara, Naoko Inoue, Yoshihisa Uenoyam, Hiroko Tsukamura
    • Journal Title

      Reprod Med Biol.

      Volume: 17 Issue: 2 Pages: 164-172

    • DOI

      10.1002/rmb2.12085

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  • [Journal Article] Fetal/perinatal programming causing sexual dimorphism of the kisspeptin-GnRH neuronal network.2018

    • Author(s)
      Tsukamura H, Maeda KI, Uenoyama Y.
    • Journal Title

      The GnRH Neuron and its Control: Wiley

      Volume: - Pages: 43-60

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  • [Journal Article] The roles of kisspeptin in the mechanism underlying reproductive functions in mammals2018

    • Author(s)
      Uenoyama Y, Inoue N, Maeda KI, Tsukamura H.
    • Journal Title

      Journal of Reproduction and Development

      Volume: 64 Issue: 6 Pages: 469-476

    • DOI

      10.1262/jrd.2018-110

    • NAID

      130007530488

    • ISSN
      0916-8818, 1348-4400
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    • Author(s)
      井上直子、土田仁美、山田晃煕、土肥由莉、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
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      土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
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      束村博子
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    • Organizer
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      土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
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      長江麻佑子、後藤哲平、余郷享子、三宝誠、平林真澄、小林憲太、井上直子、束村博子、上野山賀久
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      長江麻佑子、後藤哲平、余郷享子、三宝誠、平林真澄、小林憲太、井上直子、束村博子、上野山賀久
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  • [Presentation] 視床下部室傍核ダイノルフィンA ニューロンは低栄養時の生殖機能抑制を仲介する2019

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      土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      令和元年度 東海畜産学会大会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Neonatal exposure to estrogen causes irreversible infertility via specific suppressive action on hypothalamic Kiss1 neurons.2019

    • Author(s)
      Minabe, S. and Tsukamura, H.
    • Organizer
      International Conference on Advances in Biological Science and Technology
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] プリン作動性シグナルによるキスペプチンニューロンを介した排卵制御2018

    • Author(s)
      井上直子、石垣蓮、高橋あい、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      第36回内分泌代謝学サマーセミナー
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 脳内グルコース利用阻害による黄体形成ホルモン(LH)分泌抑制への室傍核ダイノルフィンAニューロンの関与の可能性2018

    • Author(s)
      土田仁美、河合成美、出浦慎哉、井上直子、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      第36回内分泌代謝学サマーセミナー
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] キスペプチン遺伝子発現制御を担うヒストン修飾関連因子の探索2018

    • Author(s)
      堀畑慶、井上直子、家田菜穂子、上野山賀久、末富祐太、松田二子、前多敬一郎、束村博子
    • Organizer
      第36回内分泌代謝学サマーセミナー
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 視床下部室傍核(PVN)に局在するダイノフィンAニューロンが低栄養時の黄体形成ホルモン(LH)の分泌抑制に関与する可能性2018

    • Author(s)
      土田仁美、河合成美、出浦慎哉、井上直子、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      第33回日本下垂体研究会学術集会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 低栄養による生殖機能抑制における室傍核ダイノルフィンAニューロンの関与の可能性2018

    • Author(s)
      土田仁美、河合成美、出浦慎哉、井上直子、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      第111回日本繁殖生物学会大会
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  • [Presentation] 弓状核特異的Kiss1KOラットを用いたGnRHパルス発生機構の同定2018

    • Author(s)
      長江麻佑子、後藤哲平、余郷享子、三宝誠、平林真澄、小林憲太、井上直子、束村博子、前多敬一郎、上野山賀久
    • Organizer
      第111回日本繁殖生物学会大会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] プリン作動性ニューロンの作用部位としてのAVPVキスペプチンニューロンの役割2018

    • Author(s)
      高橋あい、石垣蓮、出浦慎哉、上野山賀久、束村博子、井上直子
    • Organizer
      第111回日本繁殖生物学会大会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 新規なキスペプチン遺伝子(Kiss1)発現制御因子の探索2018

    • Author(s)
      堀畑慶、井上直子、家田菜穂子、上野山賀久、末富祐太、松田二子、前多敬一郎、束村博子
    • Organizer
      第111回日本繁殖生物学会大会
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  • [Presentation] ニューロキニンB受容体拮抗剤の経口投与はパルス状LH分泌を抑制する2018

    • Author(s)
      佐々木拓哉、園田朋也、大石真也、藤井信孝、森田康広、松山秀一、井上直子、上野山賀久、束村博子、前多敬一郎、松田二子、大蔵聡
    • Organizer
      第111回日本繁殖生物学会大会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 後脳上衣細胞から視床下部キスペプチンニューロンへ入力する神経経路の形態学的解析2018

    • Author(s)
      出浦慎哉、美辺詩織、池上花奈、井上直子、上野山賀久、前多敬一郎、束村博子
    • Organizer
      第45回日本神経内分泌学会学術集会
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  • [Presentation] Kiss1ラット弓状核へのKiss1遺伝子導入によるLHパルスの回復2018

    • Author(s)
      岡本沙季、池上花奈、小林憲太、井上直子、前多敬一郎、束村博子、上野山賀久
    • Organizer
      平成30年度東海畜産学会大会
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  • [Presentation] 低栄養時の生殖機能抑制に視床下部室傍核ダイノルフィンAニューロンが関与する2018

    • Author(s)
      土田仁美、河合成美、井上直子、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      平成30年度東海畜産学会大会
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  • [Presentation] 視床下部セロトニン-5-HT2C型受容体シグナリングの生殖機能促進効果2018

    • Author(s)
      中西真莉菜、堀畑慶、河合成美、井上直子、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      平成30年度東海畜産学会大会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] キスペプチン遺伝子発現を制御するヒストン修飾関連因子の探索2018

    • Author(s)
      堀畑慶、井上直子、家田菜穂子、上野山賀久、末富祐太、松田二子、前多敬一郎、束村博子
    • Organizer
      第23回日本生殖内分泌学会学術集会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] ソマトスタチン-ソマトスタチン受容体2系は泌乳期のパルス状黄体形成ホルモン分泌抑制を仲介する2018

    • Author(s)
      杉本有沙、土田仁美、家田菜穂子、井上直子、上野山賀久、束村博子
    • Organizer
      第23回日本生殖内分泌学会学術集会
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      2018 Research-status Report

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Published: 2018-07-25   Modified: 2021-02-19  

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