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小児先天異常症における代謝システム制御機構とがん細胞代謝とのクロストーク

Research Project

Project/Area Number 18K19504
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

青木 洋子  東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松原 洋一  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 所長室, 研究所長 (00209602)
新堀 哲也  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
井上 晋一  東北大学, 医学系研究科, 助教 (70622091)
Project Period (FY) 2018-06-29 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsがん原遺伝子 / 代謝
Outline of Annual Research Achievements

当研究室ではコステロ症候群で最も頻度の高いG12S変異を発現するノックインマウスを世界で初めて作製に成功し、解析を行ってきた。コステロ症候群患者は特異的顔貌、心疾患、成長障害・低身長、低血糖などを示す。HRAS変異マウスも類似した頭部骨格の変化、心肥大、腎疾患を認めた。通常の餌では体重増加は正常と同等であるが、高脂肪食投与では太りにくく、短命という表現型を持つ。高脂肪食投与後HRAS変異マウスの肝臓の観察では、β酸化異常を疑わせる小滴性脂肪肝となっており、血中アシルカルニチン分析においてβ酸化異常を疑わせる長鎖アシルカルニチンの蓄積が認められた。本研究では絶食を行いβ酸化誘導時の血中・尿中ケトン体(β-ヒドロキシ酪酸)、血中遊離脂肪酸、血中アミノ酸、肝臓内への脂質蓄積などβ酸化関連因子を測定したところ、絶食24時間時点で尿中ケトン体の低下が見られ、48時間では血中ケトン体の低下もまた認められた。HRAS変異マウスはコントロールマウスと比べて血中遊離脂肪酸、メチオニン、フェニルアラニンが上昇していた。さらに肝臓への脂質蓄積は絶食によってコントロールマウス、HRAS変異マウスともに増加していたが、HRAS変異マウスでは特にコレステロールの蓄積が有意に増加していた。また、解糖系亢進によるピルビン酸の上昇がみられた。グルコース負荷試験を行ったところ、変異マウスの方がグルコースの値が低値となり、糖利用の亢進が見られた。また、HRASマウスにて絶食時にERK活性が上昇する現象を観察しており、現在そのメカニズムを検討中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HRAS変異ノックインマウスの作製に成功し、高脂肪食投与により代謝パラメータが変化していることを初めて見出した。本研究はその延長線上にあり、絶食を行いβ酸化誘導時のパラメーターを測定し、高脂肪食投与における肝臓にてβ酸化異常が起こっていることを確認することができた。がん代謝などで報告されている他の経路についても検討を進めている。

Strategy for Future Research Activity

これまでは主に絶食時の肝臓にてβ酸化異常が起こっていることに焦点を当てて解析を行ってきたが、今後は他の代謝系も検討できるような網羅的な解析系も検討していく。また絶食時の肝臓におけるシグナル伝達経路分子の変化も興味深いものが観察されてきているため、シグナル伝達分子の変化も解析の対象とする。

Report

(1 results)
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(6 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article Presentation Remarks

  • [Journal Article] Leucine-485 deletion variant of BRAF may exhibit the severe end of the clinical spectrum of CFC syndrome.2019

    • Author(s)
      Suzuki-Muromoto S, Miyabayashi T, Nagai K, Yamamura-Suzuki S, Anzai M, Takezawa Y, Sato R, Okubo Y, Endo W, Inui T, Togashi N, Kikuchi A, Niihori T, Aoki Y, Kure S, Haginoya K.
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: in press

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] New Noonan syndrome model mice with RIT1 mutation exhibit cardiac hypertrophy and susceptibility to β-adrenergic stimulation-induced cardiac fibrosis.2019

    • Author(s)
      Takahara, S., Inoue, S., Miyagawa-Tomita, S., Matsuura, K., Nakashima, Y., Niihori, T., Matsubara, Y., Saiki, Y., Aoki, Y
    • Journal Title

      EBioMedicine.

      Volume: 42 Pages: 43-53

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2019.03.014

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] The basis of nutritional and metabolic problems in RASopathies:Lessons form mouse models2018

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue and Yoko Aoki
    • Organizer
      7th International Meeting on Rare Disorders of the RAS-MAPK Pathway A workshop precedomg the ESHG conmferemce Milan 2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Pathogenesis and treatment of esophageal dilation and gastric epithelial hyperplasia in a mouse model for cardio-facio-cutaneous syndrome2018

    • Author(s)
      Shin-ichi Inoue, Shingo Takahara, Takeo Yoshikawa, Kazuhiko Yanai, Yoichi Matsubara and Yoko Aoki
    • Organizer
      ESHG/EMPAG 2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] RASopathies:広がりゆく疾患概念とモデルマウス研究2018

    • Author(s)
      青木洋子
    • Organizer
      第63回日本人類遺伝学会学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Remarks] 東北大学 大学院医学系研究科 遺伝医療学分野

    • URL

      http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/

    • Related Report
      2018 Research-status Report

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Published: 2018-07-25   Modified: 2019-12-27  

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