Molecular design of immunocytokines for control of regulatory T cell function

• Project/Area Number: 18K19567
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
• Research Institution: Kobe Gakuin University
• Principal Investigator: Tsunoda Shin-ichi 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (90357533)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 雅己 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (80757097)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: TNFR2 / immunocytokine / 制御性T細胞

Outline of Final Research Achievements

In this project, we developed a new biologics which expands regulatory T-cells (Tregs) via TNFR2 signal activation. The biologics named immunocytokine (TNFR2-IC) is a recombinant fusion protein composed of anti-huTNFR2 single-chained Fv antibody (scFv) and huTNFR2-selective agonistic TNF-alpha mutant.TNFR2-IC bound to TNFR2 with high affinity and stimulated the proliferation of PBMC-derived effector Treg subset in vitro. These results indicate that the TNFR2-IC is promising as a Treg expander.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、TNFR2のシグナリングとクラスタリングを誘導しうる新規バイオロジクスとしてTNFR2-ICを創製した。TNFR2-ICはin vitroにおいて、TNFR2アゴニストよりも効率よくヒトTregを増幅した。また、マウスへのTNFR2アゴニストの投与によってTregの増加が認められたことから、まだ検証はできていないが、TNFR2-ICの投与によっても同様に、Tregの効率的な増幅が期待できる。TNFR2-ICは、Tregの効率的な増幅作用を発揮しうることから、免疫疾患や移植医療における新たな創薬シーズになるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Characterization of a TNFR2-Selective Agonistic TNF-α Mutant and Its Derivatives as an Optimal Regulatory T Cell Expander (2021)
  • Author(s): Inoue Masaki、Yamashita Kanako、Tsuji Yuta、Miki Midori、Amano Shota、Okumura Taichi、Kuge Koki、Tone Takao、Enomoto Shota、Yoshimine Chinatsu、Morita Yuki、Ando Daisuke、Kamada Haruhiko、Mikami Norihisa、Tsutsumi Yasuo、Tsunoda Shin-ichi
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 206 Issue: 8 Pages: 1740-1751
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000871
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural optimization of a TNFR1-selective antagonistic TNFα mutant to create new-modality TNF-regulating biologics (2020)
  • Author(s): Inoue Masaki、Tsuji Yuta、Yoshimine Chinatsu、Enomoto Shota、Morita Yuki、Osaki Natsuki、Kunishige Masahiro、Miki Midori、Amano Shota、Yamashita Kanako、Kamada Haruhiko、Tsutsumi Yasuo、Tsunoda Shin-ichi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 295 Issue: 28 Pages: 9379-9391
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012723
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 急性肝炎モデルマウスにおけるTNFR１選択的アンタゴニストの炎症抑制効果 (2021)
  • Author(s): 西奥 奈央, 井上 雅己, 鎌田 春彦, 角田 慎一
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 新規関節リウマチ治療薬としてのTNFR1アンタゴニスト誘導体の有効性評価 (2021)
  • Author(s): 関家 理佐子, 井上 雅己, 鎌田 春彦, 角田 慎一
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 免疾患治療薬を目指したヒトBAFFRモノクローナル抗体の創製と機能解析 (2021)
  • Author(s): 村瀬 さくら, 井上 雅己, 阿部 康弘, 伊勢 知子, 永田 諭志, 角田 慎一
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 2型TNF受容体を標的とする新規Treg刺激薬のin vivo薬理効果 (2021)
  • Author(s): 久下 浩輝, 井上 雅己, 奥村 太一, 刀禰 貴央, 角田 慎一
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 抗腫瘍免疫における免疫抑制細胞と2型TNF受容体シグナルの連関解析 (2021)
  • Author(s): 刀禰 貴央, 井上 雅己, 奥村 太一, 久下 浩輝, 山下 加菜子, 角田 慎一
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] タンパク質機能改変技術による2型TNF受容体シグナルのユニーク性の解析と創薬応用 (2021)
  • Author(s): 角田 慎一
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
  • Invited
• [Presentation] Characterization of a TNFR2-selective Agonistic TNF-α Mutant Protein as Regulatory T-cell Expander (2020)
  • Author(s): Inoue M, Kamada H, Tsunoda S.
  • Organizer: 第20回日本蛋白質科学会年会
• [Presentation] 関節炎モデルマウスに対するTNFR1選択的アンタゴニストタンパク質の薬理効果 (2020)
  • Author(s): 天野 翔太, 井上 雅己, 鎌田 春彦, 角田 慎一
  • Organizer: 第36回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 担がんマウスの腫瘍増殖における2型TNF受容体シグナルとMDSCの連関解析 (2020)
  • Author(s): 山下 加菜子, 井上 雅己, 天野 翔太, 角田 慎一
  • Organizer: 第36回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 新規TNFR2アゴニストタンパク質のex vivo及びin vivoにおける制御性T細胞の増幅作用 (2020)
  • Author(s): 井上雅己, 辻 優太, 山下加菜子, 鎌田春彦, 角田慎一
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 関節炎モデル／肝炎モデルにおけるTNFR1アンタゴニスト誘導体の薬理作用の検討 (2020)
  • Author(s): 天野翔太, 井上雅己, 鎌田春彦, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 担がんマウスの腫瘍増殖における2型TNF受容体シグナルの影響 (2020)
  • Author(s): 山下加菜子, 井上雅己, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 免疫疾患治療薬としての1型TNF受容体アンタゴニストタンパク質の創製と構造最適化 (2019)
  • Author(s): 井上雅己, 鎌田春彦, 新山真由美, 角田慎一
  • Organizer: 日本生化学会近畿支部例会
• [Presentation] 新規モダリティ免疫難病治療薬を目指したサイトカイン機能改変体の開発 (2019)
  • Author(s): 井上雅己, 角田慎一
  • Organizer: 第１回ファーマラボEXPO アカデミックフォーラム
• [Presentation] 2型TNF受容体を標的とするアゴニストタンパク質のTreg機能制御薬としての有用性 (2019)
  • Author(s): 辻 優太, 井上雅己, 安藤大介, 鎌田春彦, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 第35回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 新規関節リウマチ治療薬を目指したTNFR1選択的アンタゴニストFc融合タンパク質の創製と有効性の検証 (2019)
  • Author(s): 榎本章太, 井上雅己, 鎌田春彦, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 第35回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] Development of artificial TNFR1-selective antagonistic cytokine-derivatives for the treatment of rheumatoid arthritis. (2019)
  • Author(s): Inoue M, Kamada H, Tsunoda S.
  • Organizer: 14th World Congress on Inflammation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TNFR1選択的アンタゴニストFc融合タンパク質の創製と新規関節リウマチ治療薬としての有効性評価 (2019)
  • Author(s): 吉峯千夏, 井上雅己, 鎌田春彦, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] ファージ表面提示法を活用したTNFαの構造改変によるTNFR2アゴニストタンパク質の創製と特性評価 (2019)
  • Author(s): 榎本章太, 井上雅己, 安藤大介, 鎌田春彦, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 2型TNF受容体シグナルの欠損による制御性T細胞を介した抗腫瘍免疫への影響 (2019)
  • Author(s): 森田有貴, 井上雅己, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Tregを標的とした免疫制御薬としてのTNFR2アゴニストの有用性評価 (2019)
  • Author(s): 辻 優太, 井上雅己, 安藤大介, 鎌田春彦, 小野寺章, 河合裕一, 角田慎一
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 免疫制御薬としてのTNFR1選択的アンタゴニストTNF変異体の構造最適化 (2018)
  • Author(s): 井上雅己, 角田慎一
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] TNFR2シグナルの免疫制御・がん免疫療法の標的としての可能性 (2018)
  • Author(s): 角田慎一
  • Organizer: 日本薬剤学会第33年会
  • Invited
• [Presentation] Trimeric structural fusion of an antagonistic tumor necrosis factor-α mutant enhances molecular stability and enables facile modification. (2018)
  • Author(s): Inoue M, Kamada H, Tsutsumi Y, Tsunoda S.
  • Organizer: 2018 Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition
  • Int'l Joint Research