新規癌遺伝子５ＭＰ１によるｎｏｎ－ＡＵＧ翻訳制御の生物学的役割に関する研究
| Project/Area Number |
18K19963
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
浅野 桂 広島大学, 統合生命科学研究科(先), 特任教授 (80838962)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥61,750,000 (Direct Cost: ¥47,500,000、Indirect Cost: ¥14,250,000)
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| Keywords | 翻訳制御 / non-AUG開始コドン / ゲノム翻訳マップ / 翻訳制御タンパク質５M P / ネオアンチゲン / 癌免疫 / 翻訳リコーディング / アデノ随伴ウィルス / 翻訳メカニズム / 反復配列依存性non-AUG(RAN)翻訳 / 癌遺伝子 / 翻訳制御タンパク質5MP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
課題１の5MPによる翻訳制御のゲノムワイドな効果を明らかにするため、ヒトのゲノムワイドなnonAUG開始コドンのリスト化を行なった。高頻度開始コンセンサスであるGCCGCC配列を－４から－９位に持つnonAUG開始位置と、この６塩基のうち１塩基置換を許容したものをおおよそ４００リストした。Trips-vizサイト(https://trips.ucc.ie/homo_sapiens/Gencode_v25/)ではこれまでに生成したほぼ全てのribo-seqデータを蓄積しており、これによってリストされた開始コドンからの翻訳開始頻度を検証した。現在もこの検証作業は進行中だが、これまでに検証したリストのうちほぼ３分の１で同定された開始位置からの翻訳を確認することができた。残りは上流のAUG開始コドンからの読み枠によってその位置からの翻訳が阻害されている場合がほとんどであった。同定されたnonAUG開始コドンはシャペロンや癌源性転写因子など、がん細胞の増殖を促進する遺伝子の上流にあって、それらの遺伝子の発現を普段は抑制している。5MP1をはじめとする翻訳制御性がん遺伝子の発現によってnonAUG翻訳開始が抑制されると、これらの遺伝子の発現が脱抑制され癌が進行するというモデルが強く示唆された。
これらの知見から、課題２のネオアンチゲンの生成機構についても、nonAUG開始コドンの下流にあって普段は抑制されているAUG開始上流読み取り枠に注目すれば良いことが明らかになった。このような読み取り枠にコードされるタンパク質は正常細胞には存在しないが、5MP1が発現すると脱抑制されて生成されるため、非自己の異常タンパク質として癌免疫の対象になる。次はこれらのタンパク質がMHC1によって抗原として提示されやすいかを分子動態解析によって明らかにしたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナ禍で遅れていたribosome profiling法の導入を昨年度ようやく実現し、今年度は新たに研究員を雇用して集中的に研究を推進した。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究を進める中、一般にゲノム転写物はAUGにより始まるコード領域がマップされているだけで、その上流にあるnonAUG開始コドンはそのほぼ全てが未同定であるという事実に直面した。この問題点を克服するため、まずヒトゲノムで「実際に」翻訳されている全てのnonAUG開始コドンをリストすることから始めなくてはならなくなった。現状では今回報告した手法が唯一の効率的な方法なので、残った研究資金と時間の全てを注入してこのリソースを完成し、5MP1による癌翻訳制御の全体像を提示したい。
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Report
(4 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Translational recoding by chemical modification of non-AUG start codon ribonucleotide bases2022
Author(s)
Yoshihiko Fujita, Takeru Kameda, Chingakham Ranjit Singh, Whitney Pepper, Ariana Cecil, Madelyn Hilgers, Mackenzie Thornton, Izumi Asano, Carter Moravek, Yuichi Togashi, Hirohide Saito, Katsura Asano
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Journal Title
Science Advances
Volume: 8
Issue: 14
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Human oncoprotein 5MP suppresses general and repeat-associated non-AUG translation via eIF3 by a common mechanism2021
Author(s)
49.Chingakham Ranjit Singh, Marry Rebecca Glineburg, Chelsea Moore, Naoki Tani, Rahul Jaiswal, Ye Zou, Eric Aube, Sarah Gillaspie, Mackenzie Thornton, Ariana Cecil, Madelyn Hilgers, Azuma Takasu, Izumi Asano, Masayo Asano, Carlos R. Escalante, Akira Nakamura, Peter K. Todd, and Katsura Asano
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 36
Issue: 2
Pages: 103976-103976
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] eIF3 mediates translational heat shock response through the RNA binding g subunit.2023
Author(s)
A. Oguro, B. Rider, J. Wan, K. Ochsner, H. Casey, G. Sakai, Y. Mao, S. Gillaspie, E. Aube, L. Tang, H. Yamada, N. Bardiya, J. Morris, M. Thornton, A. Takasu, W. Pepper, A. Cecil, M. Asano, E. Obayashi, C. Singh, H. Kato, S.-B. Qian, K. Asano.
Organizer
11th International Fission Yeast Meeting
Related Report
Int'l Joint Research
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