| Project/Area Number |
18KK0431
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Research Field |
Kidney internal medicine
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
永井 恵 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00734352)
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| Project Period (FY) |
2019 – 2021
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥13,910,000 (Direct Cost: ¥10,700,000、Indirect Cost: ¥3,210,000)
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| Keywords | 抗好中球細胞質抗体 / 血管炎 / ANCA |
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| Outline of Research at the Start |
血管炎は好中球細胞質の分子（MPOなど）に対する抗体（ANCA）により病態が形成される。MPO-ANCA産生機序解明の基課題で、血管炎マウスモデルにおいて、新規抗好中球細胞質抗体が産生されることを見出した。その新規自己抗体はヒト血管炎患者で発見されているが、産生機序、血管炎病態への関わりは不明である。本国際共同研究では、その自己抗体に病原性があるか、マウス糸球体腎炎モデルで多くの業績を挙げる研究機関で検証する。病原性が証明された場合、その新規抗体が生体においてどのように産生されるのか、分子生物学・生化学的な解析を渡航前および帰国後に行うことで、ヒト血管炎・腎炎の病態形成の原因となるか結論する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管炎は好中球細胞質の分子（MPOなど）に対する抗体（ANCA）により病態が形成される。MPO-ANCA産生機序解明の基課題で、血管炎マウスモデルにおいて、ある好中球顆粒蛋白に対する新規抗体が産生されることを見出した。その新規自己抗体はヒト血管炎患者で発見されているが、産生機序、血管炎病態への関わりは不明である。
本国際共同研究では、その自己抗体に病原性があるか、マウス糸球体腎炎モデルで多くの業績を挙げる研究機関で検証し、その分子メカニズムを国内で解明することを目指した。MPO-ANCA陽性でも無症候の場合が少なからず存在し、リンパ球の認識するMPO分子のペプチド配列（エピトープと呼ぶ）により病態が異なる（Ooi et al, PNAS2012）。国内で対象抗原381アミノ酸配列を46種類のペプチドに細分化しin vivoでマウスに免役するスクリーニングを実施した。Ex vivoで抗原を再刺激することでリンパ球の活性化が特異的に観察される6つのペプチド配列を同定することに成功した。また、その自己抗体をin vivoで誘導した場合、急性炎症である敗血症モデルに対する抵抗性を示すことが示唆された。
海外渡航に関しては、候補となる研究室（Monash Medical Centre）のホストPIおよび教授へ連絡をし、渡航受け入れの内諾を得た後、ビザ発給の準備を開始したが、COVID-19感染症の影響により、その準備が頓挫した。また、先方の教授はリタイアされ、時間経過と共に期待しうる成果が得られない状況になった。
今後に残された課題として、得られた抗原ペプチドに対する自己抗体を実験腎炎で病理学的にしめすことである。すなわち、I. 自己抗体による血管炎評価、II. 血管炎腎組織における抗原蛋白の局在解析、III. ペプチド経鼻投与による治療モデル、の順に検証していくことが望まれる。
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