The pathological analysis of multiple sclerosis by NAD-targeted metabolome analysis

• Project/Area Number: 18KK0435
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 服部 剛志 金沢大学, 医学系, 准教授 (50457024)
• Project Period (FY): 2019 – 2024
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥15,340,000 (Direct Cost: ¥11,800,000、Indirect Cost: ¥3,540,000)
• Keywords: 多発性硬化症 / 神経炎症 / グリア細胞 / アストロサイト / ミクログリア / 老化 / 脱髄 / 神経変性疾患 / サイトカイン / NAD / ニコチンアミド / 脱髄疾患 / メタボローム

Outline of Research at the Start

多発性硬化症は神経軸索周囲の髄鞘が破壊される疾患であり、神経伝達障害による、運動・感覚・認知機能障害を引き起こす。申請者らは、NADがグリア細胞の活性化を抑制し、脱髄を軽減させる効果を持つことを見出した。本国際共同研究では、アイオワ大学のNAD targeted メタボローム解析（NAD代謝物質の種類や濃度の網羅的解析法）を用いて、病態モデルにおけるNAD代謝動態の変化とNADによる脱髄軽症化のメカニズムを明らかにし、脱髄疾患の病態解明と新規治療標的の発見を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

多発性硬化症などの脱髄疾患は神経軸索周囲に形成される髄鞘が破壊される疾患であり、神経伝達障害による、運動・感覚・認知機能障害を引き起こします。近年、中枢神経系において免疫を担当するグリア細胞（アストロサイト、ミクログリア）の活性化が、神経炎症を引き起こし、脱髄を促進することが明らかとなってきました。私たちは、NADという老化予防に働く分子がこの神経炎症を抑制し、脱髄を軽減させる効果を持つことを見出してきました。そして、NADの分解酵素であるCD38という分子が、NfkBという分子を介して脳内の炎症を促進させることを見出しました。さらに、このCD38を阻害する化合物（アピゲニン）やNADを増加させる効果を持つNRという分子が、神経炎症を抑制することを見出しました（Roboon et al., Front in Cell Neurosci,2019; Takaso et al.,Sci reports, 2020; Roboon et al., J Neurochem, 2021)。さらに私たちは、CD38以外のNAD分解酵素である、PARPがグリア細胞に発現していることを見出しました。PARPはNADを分解し、ADPリボシル化というたんぱく質の修飾を行い、標的のたんぱく質の働きを制御します。私たちは、このPARPによるADPリボシル化がミクログリアの活性化に重要な働きをすることを見出しました。
以上の結果は、NADという分子が、その下流でCD38やPARPを介して、グリア細胞の活性化を制御することを示唆します。つまり、この分子メカニズムを明らかにすることは、神経炎症が関与する疾患であるある多発性硬化症だけでなく、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病態解明や治療法の開発につながる可能性を持ちます。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和5年度は、NADによる神経炎症抑制効果の分子メカニズム解明の研究を行った。その結果、CD38以外のNAD分解酵素であるPARPがグリア細胞に発現することを見出した。さらに、PARPはADPリボシル化というたんぱく質修飾を促進する酵素であるが、このADPリボシル化がLPSによるミクログリアの活性化を制御していることも見出した。現在、PARPがどの分子をADPリボシル化するかを探索するために、活性化ミクログリアのプロテオーム解析を行っており、おおむね予定通りに研究は遂行されている。

Strategy for Future Research Activity

ADPリボシル化による神経炎症制御メカニズムを明らかにする実験を行う。研究計画としては、プロテオーム解析によるミクログリアにおけるADPリボシル化標的タンパク質の同定、標的タンパク質のADPリボシル化の意義の解明を行う予定である。これらの研究を遂行することにより、神経炎症の分子メカニズムを解明し、脱髄疾患や他の神経変性疾患の病態解明及び治療へと発展させる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Postnatal expression of CD38 in astrocytes regulates synapse formation and adult social memory (2023)
  • Author(s): Hattori Tsuyoshi、Cherepanov Stanislav M、Sakaga Ryo、Roboon Jureepon、Nguyen Dinh Thi、Ishii Hiroshi、Takarada‐Iemata Mika、Nishiuchi Takumi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Yamamoto Yasuhiko、Okamoto Hiroshi、Sugawara Akira、Higashida Haruhiro、Hori Osamu
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 42 Issue: 15 Pages: 1-15
  • DOI: 10.15252/embj.2022111247
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuroprotective role of calreticulin after spinal cord injury in mice (2023)
  • Author(s): Melnikova Anastasiia、Ishii Hiroshi、Tamatani Takashi、Hattori Tsuyoshi、Takarada-Iemata Mika、Hori Osamu
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 195 Pages: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.neures.2023.05.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ATF6β Deficiency Elicits Anxiety-like Behavior and Hyperactivity Under Stress Conditions (2023)
  • Author(s): Tanaka Takashi、Nguyen Dinh Thi、Kwankaew Nichakarn、Sumizono Megumi、Shinoda Reika、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Hattori Tsuyoshi、Oyadomari Seiichi、Kato Nobuo、Mori Kazutoshi、Hori Osamu
  • Journal Title: Neurochemical Research Volume: - Issue: 7 Pages: 2175-2186
  • DOI: 10.1007/s11064-023-03900-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isolation of ferret astrocytes reveals their morphological, transcriptional, and functional differences from mouse astrocytes (2022)
  • Author(s): Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Nguyen Dinh Thi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Maejima Takashi、Saito Kengo、Shinmyo Yohei、Mieda Michihiro、Tajima Atsushi、Kawasaki Hiroshi、Hori Osamu
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 16 Pages: 1-15
  • DOI: 10.3389/fncel.2022.877131
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Localized astrogenesis regulates gyrification of the cerebral cortex (2022)
  • Author(s): Shinmyo Yohei、Saito Kengo、Hamabe-Horiike Toshihide、Kameya Narufumi、Ando Akitaka、Kawasaki Kanji、Duong Tung Anh Dinh、Sakashita Masataka、Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Slezak Michal、Holt Matthew G.、Tajima Atsushi、Hori Osamu、Kawasaki Hiroshi
  • Journal Title: Science Advances Volume: 8 Issue: 10 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5209
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of CD38 and supplementation of nicotinamide riboside ameliorate lipopolysaccharide‐induced microglial and astrocytic neuroinflammation by increasing NAD+ (2021)
  • Author(s): Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada‐Iemata Mika、Nguyen Dinh Thi、Heer Collin D.、O'Meally Denis、Brenner Charles、Yamamoto Yasuhiko、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Hori Osamu
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 158 Issue: 2 Pages: 311-327
  • DOI: 10.1111/jnc.15367
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 自閉症病態におけるグリア細胞発達異常の解明 (2021)
  • Author(s): 服部 剛志、堀 修
  • Journal Title: The Journal of Child & Brain Development Volume: 12 Issue: 1 Pages: 34-40
  • DOI: 10.34572/jcbd.12.1_34
  • NAID: 130008104067
  • ISSN: 2185-1417, 2435-8819
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abnormal social behavior and altered gene expression in mice lacking NDRG2 (2021)
  • Author(s): Takarada-Iemata Mika、Yoshihara Toru、Okitani Nahoko、Iwata Keiko、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Roboon Jureepon、Nguyen Dinh Thi、Fan Qiyan、Tamatani Takashi、Nishiuchi Takumi、Asano Masahide、Hori Osamu
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 743 Pages: 135563-135563
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135563
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A monoclonal antibody raised against a synthetic oxytocin peptide stains mouse hypothalamic neurones (2020)
  • Author(s): Kogami Yuji、Tsuji Takahiro、Tsuji Chiharu、Yokoyama Shigeru、Furuhara Kazumi、Lopatina Olga、Shabalova Anna、Salmina Alla B.、Watanabe Yumi、Hattori Tsuyoshi、Nishimori Katsuhiko、Kodama Kota、Higashida Haruhiro
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: - Issue: 4
  • DOI: 10.1111/jne.12815
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Deletion of CD38 and supplementation of NAD + attenuate axon degeneration in a mouse facial nerve axotomy model (2020)
  • Author(s): Takaso Y, Noda M, Hattori T, Roboon J, Hatano M, Sugimoto H, Brenner C, Yamamoto Y, Okamoto H, Higashida H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Issue: 1 Pages: 17795-17795
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73984-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microglial activation in the cochlear nucleus after early hearing loss in rats. (2019)
  • Author(s): Noda M, Hatano M, Hattori T, Takarada-Iemata M, Shinozaki T, Sugimoto H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • Journal Title: Auris Nasus Larynx. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 716-723
  • DOI: 10.1016/j.anl.2019.02.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pre-administration of low-dose methamphetamine enhances movement and neural activity after high-dose methamphetamine administration in the striatum (2019)
  • Author(s): Takeichi T, Hori O, Hattori T, Kiryu K, Zuka M, Kitamura O
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 703 Pages: 119-124
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • Author(s): Tsuchiya K, Nakajima S, SHosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • Journal Title: Nature Communications Volume: In press Issue: 1 Pages: 2091-2091
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09753-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination (2019)
  • Author(s): Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Le Thuong Manh、Shiraishi Yoshitake、Ozaki Noriyuki、Yamamoto Yasuhiko、Sugawara Akira、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Kitao Yasuko、Hori Osamu
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 13 Pages: 258-258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior. (2019)
  • Author(s): .Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
  • Journal Title: Cells. Volume: 9(1) Issue: 1 Pages: 62-62
  • DOI: 10.3390/cells9010062
  • NAID: 120006859506
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The postnatal astrocytic CD38 regulates synapse formation and adult social memory (2024)
  • Author(s): Tsuyoshi Hattori, Stanislav M. Cherepanov, Roboon Jureepon, Hiroshi Ishii, Mika Takarada-Iemata, Nguyen Thi Dinh, Hiroshi Okamoto, Yasuhiko Yamamoto, Haruhiro Higashida, Osamu Hori
  • Organizer: 第5回 金沢大学子どものこころサミット
• [Presentation] A role of CD38 for neuronal cell death and NAD+ level (2024)
  • Author(s): Tsuyoshi Hattori, Hiroshi Ishii, Mika Takarada-Iemata, Hiroshi Okamoto, Yasuhiko Yamamoto, Haruhiro Higashida, Osamu Hori
  • Organizer: 第129回 日本解剖学会総会
• [Presentation] The role of astrocytic CD38 for brain development and social behavior (2023)
  • Author(s): Tsuyoshi Hattori
  • Organizer: 26th Thai Neuroscience Society International Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 高等哺乳動物フェレットアストロサイトの細胞形態、遺伝子発現、機能解析 (2023)
  • Author(s): 服部 剛志、Jureepon Roboon、堀 修
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会 全国学術集会
• [Presentation] Astroglial CD38 regulates social memory and synapse formation in the medial prefrontal cortex (2022)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: Neuro 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibition of CD38 and supplementation of NR ameliorate LPS-induced microglial and astrocytic neuroinflammation by increasing NAD+ (2021)
  • Author(s): 服部 剛志,Roboon Jureepon, 堀 修
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Astroglial CD38 regulates social memory and synapse formation in the medial prefrontal cortex (2021)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] アストロサイトCD38による社会性記憶の制御機構 (2021)
  • Author(s): 服部剛志
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経及びグリア発達におけるCD38の役割 (2019)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: CD38研究会
• [Presentation] アストロサイトCD38による神経発達と行動への影響 (2019)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: 第9回自閉症研究会
• [Presentation] アストロサイトCD38による髄鞘化と脱髄化のメカニズム (2019)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: Neuro2019 第４２回日本神経化学大会 第６０回日本神経化学会大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳発達と社会性行動におけるアストロサイトCD38の役割 (2019)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: 第49回日本神経精神薬理学会
• [Presentation] アストロサイトCD38による神経発達への影響 (2019)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: 第20回 ORIGIN 神経科学研究会
• [Remarks] 進化における脳細胞の変化を発見！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/wp/wp-content/uploads/2022/10/221005.pdf
• [Remarks] 金沢大学 プレスリリース
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/92323
• [Remarks] 金沢大学 神経解剖学
  • URL: https://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/event.html#event170127
• [Remarks] 金沢大学 プレスリリース
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/wp-content/uploads/2021/04/210428.pdf
• [Remarks] 金沢大学 研究トピック
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/92323
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html