| Project/Area Number |
18KK0464
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 57070:Developmental dentistry-related
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| Research Institution | Okayama University (2019-2023)
The University of Tokushima (2018) |
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Principal Investigator |
井澤 俊 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (30380017)
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| Project Period (FY) |
2019 – 2023
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000)
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| Keywords | 破骨細胞 / RANKLシグナル / IGF 結合蛋白 / ミトコンドリア生合成 / エピゲノム / RANKL / 顎顔面領域稀少性遺伝子疾患 / 骨折治癒 / 変形性顎関節症 / 骨細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
造血幹細胞の多分化能を規定するのにはヒストン修飾を中心としたエピジェネティック機構が重要であることが明らかとなり、この機構においてはポリコーム群タンパク質が重要な役割を担うことが明らかにされてきた。そこで本研究では、造血幹細胞由来ミエロイド系の一つ破骨細胞やその分化に必須のサイトカインRANKLの主要なソースである骨細胞におけるエピジェネティック制御機構に関する基課題を発展させた包括的な理解を深める。さらに、ポリコーム群を原因遺伝子とする頭蓋顎顔面領域に重篤な症状を示す稀少性遺伝子疾患、骨粗鬆症や関節リウマチなどの病的状況下での新規骨リモデリング機構の解明を国際共同研究強化により実施する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでInsulin-like growth factor (IGF)シグナルがReceptor activator NF-κB ligand (RANKL)シグナルを介した破骨細胞形成においても重要であることが報告されている。しかし、破骨細胞におけるInsulin-like growth factor-I binding protein (IGFBP)による破骨細胞分化や骨代謝への詳細な影響については未だ不明な点が多いのが現状である。そこで今回、IGFBPシグナルを介した破骨細胞の形成能を解析した。
まず破骨細胞分化ステージでのIGFBPの役割を解析するために、骨髄マクロファージをRANKLとM-CSFとで刺激後48時間でIGFBPの著しい発現上昇がみられ、さらに初期の分化マーカーNFATc1と発現パターンが類似していることが明らかとなった。次にIGFBP遺伝子を野生型マウスのマウス破骨細胞に過剰発現させたところ、破骨細胞形成の著しい亢進を認めた。また、ピットアッセイの結果より骨吸収の有意な増加を認めた。一方でIGFBPのノックダウンによってコントロールと比較しTRAP陽性破骨細胞数の低下が認められた。
さらに、IGFBPノックダウンによってNFATc1、Cathepsin K、integrin β3などの発現低下を認めた。一方で、RANKやアダプター蛋白TRAF6の発現に変化を認めなかった。また、ミトコンドリアマーカー分画であるCⅢ、CIV-MTCO1はIGFBPノックダウンにおいては発現の低下がみられ、CⅡ-SDHBやCⅠの発現パターンはコントロールと比較し、変化はみられなかった。破骨細胞への分化・活性化の過程でIGFBPが極めて重要な役割を果たしていることが示唆された。本研究成果は米国骨代謝学会、ゴードンリサーチカンファレンス（Bone and Teeth）で発表を行った。ゴードンリサーチカンファレンスの後に米国セントルイスのワシントン大学に直接出向いて破骨細胞に関する研究を行い、研究論文ドラフトの推敲を受け入れ先の先生と連携して実施した。
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