| Project/Area Number |
19041054
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
福井 宣規 Kyushu University, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
錦見 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70404019)
實松 史幸 九州大学, 生体防御医学研究所, 非常勤研究員 (80381094)
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| Project Period (FY) |
2007 – 2008
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2008)
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| Budget Amount *help |
¥8,500,000 (Direct Cost: ¥8,500,000)
Fiscal Year 2008: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
Fiscal Year 2007: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
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| Keywords | HIV / 樹状細胞 / T細胞 / DOCK2 / Rac / Nef / 形質細胞樣樹状細胞 / ヘルパーT細胞 |
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| Research Abstract |
AIDSはHIV感染によって引き起こされる免疫不全症であり、有効なワクチンがなく、先進国においても感染者が急増していることから、大きな社会問題となっている。DOCK2は線虫のCED-5、ショウジョウバエのMyoblast Cityの哺乳類ホモログで、免疫系特異的に発現する分子である。我々はこれまでに、DOCK2がリンパ球の遊走や免疫シナプス形成に不可欠なRac活性化分子であることを明らかにし、そのシグナル伝達機構の解析を精力的に進めてきたが、興味深いことに最近、HIVのNefを強制発現したJurkat T細胞株において、DOCK2がNefと複合体を形成することが報告された。それ故、Nefによる免疫異常にDOCK2-Racシグナルが関与する可能性が考えられる。
樹状細胞は、形態、表面マーカー、機能から形質細胞様樹状細胞(pDC)と骨髄型樹状細胞(mDC)の2つに大別される。pDcは、TLR7/TLR9を介して核酸リガンドを認識し、大量のI型インターフェロンを産生すると言う点で、近年注目を集めている細胞であるが、AIDS患者においてpDCが著減することから、その病態との関連性も指摘されている。我々はpDCにNefを強制発現させることで、その運動性が著しく障害されることを見出した。DOCK2はpDCの骨髄での分化には必須ではなかったが、DOCK2欠損マウスの2次リンパ組織におけるpDCの数は、野生型マウスと比較して著減していた。野生型pDCをSDF-1αやSLCで刺激すると活発に遊走したが、DOCK2欠損pDCはいずれのケモカインに対してもほとんど反応しなかった。この結果と一致して、野生型pDCではケモカイン刺激に伴い活性型Racが検出されたが、DOCK2欠損pDCではRacの活性化およびアクチン重合が障害されていた。以上より、DOCK2がpDCの遊走に不可欠なRac活性化分子であることが明らかとなり、Nefとの機能的関連性が示唆された。さらにpDCの活性化におけるDOCK2の役割についても詳細な解析を行った。
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