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寄生虫感染における制御性T細胞と制御分子の役割の解明

Research Project

Project/Area Number 19041058
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKeio University (2008)
Kyushu University (2007)

Principal Investigator

小林 隆志  Keio University, 医学部, 准教授 (30380520)

Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥8,500,000 (Direct Cost: ¥8,500,000)
Fiscal Year 2008: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
Fiscal Year 2007: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
Keywords感染防御 / 寄生虫 / ウイルス / シグナル伝達 / SOCS3 / TGFbeta / Smad / TRAF6 / FLN29 / L. major / TGF-beta / 寄生虫感染 / 制御性 T 細胞 / サイトカイン
Research Abstract

感染時に免疫システムは病原体を排除しようとする正の応答と共にそれを抑制する負の応答も生じる。これまでは、正の排除システムに焦点が置かれており、負の制御システムに着目する研究は少なかった。本研究は、1. 負の制御を担う制御性T細胞(Treg)とその分化に重要なTGFβ/Smadシグナル2. 免疫賦活化を抑えるシグナル伝達分子STAT3の負の制御分子SOCS3、3. TLRシグナルめ活性化に重要なシグチル伝達分子TRAF6とその負の制御分子FLN29に着目し感染におけるこれらの病態生理学的役割め解明を試みた。1. L. major寄生虫感染モテルではTregが誘導され宿主の免疫応答強度が決定されるとの報告があるが、感染後のTregの経時的変動について調べたが大きな変化は認められなかった。しかし、T細胞特里的Smad2欠感損マウスへの感染やTGFβ中和抗体の投与でTreg誘導に大きな変化はないものの感染抵抗性が認められたことから、TGFβ/SmadシグナルがTreg誘導以外の機序で寄生虫感染を制御することが示唆された。2. これまでT細胞でSOCS3が欠損するとTregの誘導が亢進しL. major感染が増悪化することを見いだしたが、逆にT細胞でSOCS3を過剰発現させても感染は増悪化した。従って効果的な寄生虫排除にはT細胞でSOCS3め発現が適度に調節されることが不可欠である。この感染増悪化は、ヘルパーT細胞のIL-4産生が亢進しTh1応答によるマクロファージの活性化が抑制されるためであった。3. TRAF6がウイルス感染防御のシグナルを担うRIG-I-like Helicase/IPS-2経路の活性化に重要であり、TRAF6を欠損すると繊維芽細胞はINFβの発現が低下し水泡性口内炎ウイルス(VSV)に易感染性を示すことが明らかとなった。この経路ではTRAF6の下流は、既知のTAK1ではなく、MEKK1に担われていることが示された。一方、TRAF6の負の制御因子FLN29が欠損するとIFNβの産生が亢進しVSV感染に抵抗性を示した。TLRシグナルに機能する分子がウイルス感染防御のシグナルでも重要であることが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2008 Annual Research Report
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2008 2007

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] TRAF6 and MEKK1 Play a Pivotal Role in the RIG-I-like Helicase Antiviral Pathway2008

    • Author(s)
      Yoshida R., et.al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 283

      Pages: 36211-36220

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] FLN29 deficiency reveals its negative regulatory role in the Toll-like receptor (TLR) and retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like helicase signaling pathway2008

    • Author(s)
      Sanada T, et.al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 283

      Pages: 33858-33864

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective expansion of foxp3-positive regulatory Tcells and immunosuppression by suppressors of cytokine signaling 3-deficient dendritic cells.2007

    • Author(s)
      Matsumura, Yumiko, et. al.
    • Journal Title

      Journal of Immunology 179

      Pages: 2170-2179

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An RNA-binding protein alpha CP-1 is involved in the STAT3-mediated suppression of NF-kappaB transcriptional activity.2007

    • Author(s)
      Nishinakamura, Hitomi, et. al.
    • Journal Title

      International Immunology 19

      Pages: 609-619

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Thedual function of hepatic SOCS3 in insulin resistance in vivo.2007

    • Author(s)
      Torisu, Takahiro, et. al.
    • Journal Title

      Genes to Cells 12

      Pages: 143-154

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppression of SOCS3 expression in the pancreatic beta-cell leads to resistance to type 1 diabetes.2007

    • Author(s)
      Mori, Hiroyuki, et. al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophy. Res. Commun 359

      Pages: 952-958

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SOCS3 Protein Developmentally Regulates the Chemokine Receptor CXCR4-FAK Signaling Pathway during B Lymphopoiesis.2007

    • Author(s)
      Le., Yi, et. al.
    • Journal Title

      Immunity 27

      Pages: 811-823

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] TRAF6 and MEKK1 play pivotal roles in the RIG-like helicase/IPS-1 antiviral pathway2008

    • Author(s)
      吉田亮子, ほか
    • Organizer
      日本免疫学会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館
    • Year and Date
      2008-12-03
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] TRAF6 and MEKK1 play pivotal roles in the RIG-like helicase/IPS-1 antiviral pathway2008

    • Author(s)
      Yoshida R., et.al.
    • Organizer
      Awaji International Forum on Infection and Immunity
    • Place of Presentation
      淡路夢舞台国際会議場
    • Year and Date
      2008-09-09
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Reciprocal regulation of TGF-β1 Production by STAT3 and SOCS3 in T cells. Are TGF-β producing cells regulatory T cells2007

    • Author(s)
      Kobayshi, Takashi, et. al.
    • Organizer
      日本免疫学会
    • Place of Presentation
      グランドプリンス新高輪
    • Year and Date
      2007-11-20
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 制御性T細胞は樹状細胞を教育し新たなiTregの分化誘導を促進する2007

    • Author(s)
      知念 孝敏, ほか
    • Organizer
      日本免疫学会
    • Place of Presentation
      グランドプリンス新高輪
    • Year and Date
      2007-11-20
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Overexpression of SOCS3 in T cells resulted in severe progression of Leishmania major infection.2007

    • Author(s)
      Nakaya, Mako, et. al.
    • Organizer
      The Awaji Interantional Forum on Infection and Immunity
    • Place of Presentation
      淡路夢舞台国際会議場
    • Year and Date
      2007-09-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2007-04-01   Modified: 2018-03-28  

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