| Budget Amount *help |
¥8,700,000 (Direct Cost: ¥8,700,000)
Fiscal Year 2008: ¥4,400,000 (Direct Cost: ¥4,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
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| Research Abstract |
百日咳菌は長期間にわたる痙攣性咳嗽を惹起するが, その感染機構については未だ不明な部分が多い。また, 百日咳菌のモデル菌株である気管支敗血症菌を用いた感染実験から, III型分泌装置に依存した気道上皮細胞への長期定着が報告されている。本研究はIII型分泌装置を介して宿主に移行するエフェクターの機能を分子レベルで解析することで, ボルデテラ属細菌の感染機序, 特に気道における長期定着機構を分子レベルで明らかにすることを目的としている。III型分泌装置の機能に依存して抗炎症性サイトカインであるIL10の過剰発現が報告されていたが, 申請者らはBopXエフェクターがIL10産生を正に制御していることをDC2.4培養細胞を用いた実験にて明らかにした。BopXのin vivoでの機能を解析するために, BopX欠損株を作製し感染実験を行なったところ, 気管支敗血症菌の野生株感染では全てのマウスが死亡したのに対して, BopX欠損株感染では全てのマウスが生存していた。このことから, BopXは病原性発揮に必須な病原因子であることを明らかにした。BopX遺伝子をクローニングした発現ベクターをDC2. 4培養細胞に導入したところ, BopXは核に移行するエフェクターであることを明らかにした。さらに, BopXの核移行によりNF-κB p65の核移行が阻害された。しかしながらNF-κB p50の核移行は, BopXの核移行に伴い増強される結果が得られた。NF-κBp50はIL10の転写活性化に関与することが報告されていることから, BopXはNF-κB p50の核移行を促すことで, IL10の転写を誘導することが示唆された。
ボルデテラ属細菌の気道への定着機構は長らく不明であった。通常の細菌感染における宿主の初期防御反応においては, 定着部位で炎症性反応が惹起され, これにより好中球が浸潤し, 殺菌排除へと向かう。ボルデテラ属細菌は感染の初期反応である炎症性反応を, BopXエフェクターを利用することで積極的に抑制し, 感染局所で定着を確立することが示唆された。
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