ユビキチンプロテオソーム系によるクロマチン構造の変換機構の解析

• Project/Area Number: 19044007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 村山 明子 University of Tsukuba, 大学院・生命環境科学研究科, 講師 (50431656)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2008: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2007: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: ユビキチン / NRDF / HAUSP / クロマチン

Research Abstract

本研究では、ユビキチン・プロテアソーム系によるクロマチン構造制御メカニズムを解明することを目的とする。これまでに、クロマチン構造を制御する新規ユビキチンリガーゼNRDFの解析を行ってきたが、NRDFと同様にエストロゲン受容体に結合するユビキチンリガーゼであるCHIPに着目して今年度は解析を行った。CHIPはタンパク質の品質管理をするユビキチンリガーゼとして知られていたが、我々は乳がん患者のサンプルを用いて、乳がんの進行に伴いCHIP発現量が減少することを明らかにした。この結果から、CHIPは乳がん進行に抑制的に働いていることが示唆された。CHIPの発現が多い乳がん細胞をヌードマウスの皮下に移植すると、乳がん組織は小さいままであるが、CHIPの発現を抑制すると乳がん組織は大きくなり、転移も誘導されることが証明された。この分子メカニズムを解析したところ、CHIPは乳がんの進行・転移に関与するたんぱく質を制御していることが明らかになった。とくに、乳がんの転移については、CHIPがAIB1という転写共役因子を直接分解することによって、転移に関わるSmadやTwistといった因子の転写が抑制されることが判明した。また、CHIPの発現が弱い細胞では、CHIPプロモーターのDNAメチル化率が高度であり、クロマチン状態も凝集していることが明らかとなった。以上の結果から、CHIPの発現量が乳がんの進行に重要であることを初めて明らかにすることができた(Nature Cell Biology, 2009)。また、CHIPの発現を元に戻すことが、乳がんの新たな治療になることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The ubiquitin ligase CHIP acts an upstream regulator of oncogenic pathways4 (2009)
  • Author(s): Masashi Kajiro, Ryuichi Hirota, Yuka Nakajima, Kaori Kawanowa, Kae So-ma, Ichiaki Ito Yuri Yamaguchi, Sho-hei Ohie, Yasuhito Kobayashi, Yuko Seino, Miwako Kawano, o-ichi Kawabel, Hiroyuki Takei, Shin-ichi Hayashi, Masafumi Kurosumi, Akiko Murayama, Keiji Kimura,Junn Yanagisawa
  • Journal Title: Nature Cell Biology 11 Pages: 312-319
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PPARγ ligands the feedback loop between E2F2 and cyclin-E1 (2008)
  • Author(s): Komatsu Y, Wayama M, Fujimura A, Akaogi K, Machida H, Nakajima Y, Kuroda T, Ohmori K, Murayama A, Kimura K, Yanagisawa J.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commin (on line)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of the rolc of Aurora B on the chromosomal targeting of (2007)
  • Author(s): Takemoto A, Murayama A, Katano M, Urano T, Furekawa F, Yokoyama S, Yanagisawa J, Hanaoka F, Kimura K.
  • Journal Title: Nucl.Acids Res. 35 Pages: 2403-2412
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] La,25(OH)2D3-indused transgression vitamin D recptor or through Ebox-type elements in the human parathyroid hormone gene promoter (2007)
  • Author(s): Kim M, Fujiki R, Murayama A, Kitagawa H, Yamaoka K, Yamamoto Y, Mihara M, Takeyama K, Kato S.
  • Journal Title: Mol Endocrinol 21 Pages: 334-342
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ユビキチンリガーゼCHIPは乳癌の悪性化を抑制する (2009)
  • Author(s): 神代理史, 大家祥平, 山口ゆり, 川野輪香織, 黒住昌史, 林慎一, 木村圭志, 柳澤純
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] ユビキチンリガーゼCHIPによる乳癌悪性化抑制機構の解明 (2009)
  • Author(s): 神代理史、柳澤純
  • Organizer: 遺伝情報DECODE・冬のワークショップ
  • Place of Presentation: 湯沢
  • Year and Date: 2009-01-20
• [Presentation] ユビキチンリガーゼCHIPは乳癌の浸潤性を抑制する (2008)
  • Author(s): 神代理史, 相馬佳絵, 村山明子, 仲島由佳, 大家祥平, 藤村亜紀子, 山口ゆり, 川野輪香織, 木村圭志, 黒住昌史, 林慎一, 柳澤純
  • Organizer: 第31回BMB2008
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] 新規核小体タンバク質NMLにおるrBNA転写制御の生理学的意義 (2007)
  • Author(s): 大森一二・村山明子・藤村亜紀子・大家祥平・安澤(田中)加代子・柳澤純
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-12
• [Presentation] 新規核小体NucleomethylinによるrRNA転写抑制機構 (2007)
  • Author(s): 藤村亜紀子・村山明子・大森一二・大家祥平・安澤(田中)加代子・清水敏之・柳澤純
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-12
• [Presentation] The identification and characterization of novel nucleolar protein,Nucleo methylin (2007)
  • Author(s): Fujimura, A・Murayama, A・Ohmori, K・Oie, S・Sakura, K・Yasuzawa-Yanaka, K・Yanagisawa, J
  • Organizer: 20th Wilhelm Bernhard Workshop
  • Place of Presentation: St. Andrews・イギリス
  • Year and Date: 2007-08-29