γセクレターゼの基質特異性に関する分子機構の解明

• Project/Area Number: 19044009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 富田 泰輔 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000); Fiscal Year 2008: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2007: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
• Keywords: アルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 機能抗体

Research Abstract

アルツハイマー病発症に関わるAβ産生を遂行する酵素であるγセクレターゼは、膜内配列切断酵素の一つであり、同時に様々な一回膜貫通型蛋白を基質としてシグナル伝達に関与しているため、単純な活性阻害では副作用が誘発される可能性が示唆されている。そのため基質特異的に切断を阻害する阻害剤開発が求められている。これまでに申請者はγセクレターゼがプレセニリン・ニカストリン(NCT)・APH-1・PEN-2を基本構成因子とする高分子量膜蛋白複合体であることを明らかにしてきた。しかし近年、γセクレターゼにはなんらかの「制御因子」が-過性ないし構成性に結合し、酵素活性の異なるγセクレターゼを生じる可能性が示されている。本研究においては、γセクレターゼの細胞内局在を見分ける抗ニカストリン抗体による複合体の精製と膜蛋白ショットガンプロテオミクスを組み合わせ、γセクレターゼに基質選択性を与える分子基盤の解析を目的として、γセクレターゼ複合体構成因子の一括同定・機能解析を行った。その結果、活性型γセクレターゼがテトラスパニン分子群によって形成される特殊な膜マイクロドメイン(Tetraspanin Enriched Microdomain、TEM)の構成タンパクと相互作用していることを見出した。TEM構成タンパクのノックダウンによりAβ産生が優位に低下したことから、TEMに局在するγセクレターゼを特異的に標的とすることにより副作用の低減されたアルツハイマー病治療薬が可能となる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] S-palmitoylation of gamma-secretase subunits nicastrin and APH-1 (2009)
  • Author(s): Cheng H, Vetrivel KS, Drisdel RC, Meckler X, Gong P, Leem JY, Li T, Carter M, Chen Y, Nguyen P, Iwatsubo T, Tomita T, Wong PC, Green WN, Kounnas MZ, Thinakaran G
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 284 Pages: 1373-1384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptides inhibiting specific cleaving activities of presenilins (2008)
  • Author(s): Tomita T
  • Journal Title: Expert Opinion in Patents 18 Pages: 1097-1100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] At the Frontline of Alzheimer's disease treatment:γ-secretase inhibitor/modulator mechanism. (2008)
  • Author(s): Tomita T
  • Journal Title: Naunyn-Schmiedeberg Arch pharmacol
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膜蛋白の膜蛋白による膜蛋白のための膜内配列切断 (2008)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第60回日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-06-30
• [Presentation] Functional antibody strategies for the regulation of γ-secretase activity. (2008)
  • Author(s): Tomita T
  • Organizer: Keystone Meeting
  • Place of Presentation: Keystone
  • Year and Date: 2008-03-27
• [Presentation] The functional roles of transmembrane domains of presenilin 1 in the formation of active gamma-secretase complex (2008)
  • Author(s): Watanabe N, Tomita T, Imiatsubo T
  • Organizer: International Conference on Alzheimer's disease 2008
  • Place of Presentation: シカゴ、米国
• [Presentation] C-terminal PAL motif of Presenilin 1 comprises the subsite of gamma-secretase within the catalytic pore (2008)
  • Author(s): Tomita T, Sato C, Takagi S, Iwatsubo T
  • Organizer: International Conference on Alzheimer's disease 2008
  • Place of Presentation: シカゴ、米国
• [Presentation] Functional antibody strategies for the regulation of gamma-secretase activity (2008)
  • Author(s): Hayashi I, Takatori S, Iwanari H, Kodama T, Hamakubo T, Iwatsubo T, Tomita T
  • Organizer: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Neutralization of the γ-secretase activity by antibody against extracellular domain of nicastrin. (2007)
  • Author(s): Tomita T
  • Organizer: Society for Neuroscience 37th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2007-11-06
• [Presentation] Neutralization of the γ-secretase activity by antibody against extracellular domain of nicastrin. (2007)
  • Author(s): Tomita T
  • Organizer: The Notch Meeting
  • Place of Presentation: Athens
  • Year and Date: 2007-09-25
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] γセクレターゼの活性の阻害によるアルツハイマー病の治療薬探索 (2009)
  • Inventor(s): 富田泰輔, 他8名
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Filing Date: 2009-02-03
  • Overseas