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パーキンソン病における蛋白分解系の関与

Research Project

Project/Area Number 19044040
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

服部 信孝  Juntendo University, 医学部, 教授 (80218510)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐藤 栄人  順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000)
Fiscal Year 2008: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2007: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Keywordsパーキンソン病 / 蛋白質分解 / ATP13A2 / リソソーム / 凝集体 / PINK1 / Parkin / ubiquitin-proteasome Pathwa / AutoPhagy-lysosomal Pathway / stabilization / loss-of-function effects / ER
Research Abstract

パーキンソン病はレビー小体と呼ばれる凝集体形成を病理学的特徴とし、中脳黒質のドーパミン神経細胞の細胞死を引き起こす神経変性疾患である。病態としてタンパク分解系の関与が推定されてきており、タンパク質分解系の障害がドーパミン細胞の細胞死と凝集体形成へいかに影響を与えるかを明らかにすることは急務であるが未だ不明な点も多い。最近、いくつかの遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子が単離されているが、我々は国内で初めてpark9の家系を見出し報告した(Ning et. al. Neurology 2008)。Park9の患者は常染色体劣性の遺伝形式を呈し、若年発症のパーキンソニスムに錐体路障害、認知機能障害を合併する。我々はその原因遺伝子ATP13A2がコードするタンパク質に着目し、その局在やタンパク質の機能について検討した。ATP13A2タンパク質はリソソームに局在するが、今回見出したATP13A2の変異タンパク質は小胞体にとどまることが分かった。変異タンパク質は小胞体からリソソームに輸送されないことによりリソソームの機能異常ならびにタンパク分解異常をきたすことが推測された。さらに培養細胞にてATP13A2遺伝子を抑制することにより細胞死を誘発することが明らかとなった。また、それらの細胞を電子顕微鏡により観察すると多重の膜構造物が細胞質内に多数存在していた。この構造物はリソソーム蓄積症に見られる構造物に類似しているが、正体については今後の解析が必要である。今後park9ノックアウトマウスを作製し、さらに検討していく予定である。今年度の研究によりATP13A2はリソソームの機能に重要な分子であることが推測され、パーキンソン病の病態におけるタンパク分解異常の新たな機構が見出された。

Report

(2 results)
  • 2008 Annual Research Report
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2008 2007

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Mutation analysis of the PINK1 gene in 391 patients with Parkinson disease. 2008 Jun ; 65(6) : 802-82008

    • Author(s)
      Kumazawa R, et.al.
    • Journal Title

      Arch Neurol 65

      Pages: 802-808

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Familial narkinsonism with dieenic narkin and PINKI mutations2008

    • Author(s)
      Funayama M, et.al.
    • Journal Title

      Mov Disord 65

      Pages: 802-808

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PARK9-linked parkinsonism in Eastern Asia : Mutation detection in ATP13A2 and clinical nhenotvne2008

    • Author(s)
      Ning YP, et.al.
    • Journal Title

      Neurology 70

      Pages: 1491-1493

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts2007

    • Author(s)
      Hatano, T・Hattori, N, et. al.
    • Journal Title

      Human Mol Genet 16

      Pages: 678-690

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sept4, a component of presynaptic Scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of alpha-synuclein neurotoxicity2007

    • Author(s)
      Ihara, M・Hattori, N, et. al.
    • Journal Title

      Neuron 53

      Pages: 519-533

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LRRK2 G2385R variant is a risk factor for Parkilson disease in Asian population2007

    • Author(s)
      Funayama, M・Hattori, N, et. al.
    • Journal Title

      NeuroReport 18

      Pages: 273-275

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ATP13A2の細胞内局在2008

    • Author(s)
      里史明
    • Organizer
      日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2008-05-16
    • Related Report
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  • [Presentation] Molecular Genetics & Biology in Parkinson's Disease: Concepts, Approach &Methodology2007

    • Author(s)
      Hattori, N
    • Organizer
      1st Asian and Oceania Parkinson's Disease and Movement Disorders Congress
    • Place of Presentation
      Singapre,
    • Year and Date
      2007-10-22
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] ここまでわかったパーキンソン病研究2008

    • Author(s)
      服部信孝
    • Total Pages
      466
    • Publisher
      医師薬出版
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  • [Book] 基本治療薬115使い方と禁忌 富野 康日己 編 三環系抗うつ薬 <服部信孝>塩酸アミトリプチリン トリプタノール(Tryptanol), 67脳血栓症急性期およびクモ膜下出血治療薬 <服部信孝> オザグレルナトリウム カタクロット(Cataclot), キサンボン (Xanbon)2007

    • Author(s)
      服部信孝
    • Total Pages
      451
    • Publisher
      中外医学者
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2007-04-01   Modified: 2018-03-28  

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