| Project/Area Number |
19045016
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
伊村 明浩 Kyoto University, 医学研究科, 助教 (60362513)
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| Project Period (FY) |
2007 – 2008
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2008)
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| Budget Amount *help |
¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
Fiscal Year 2008: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Fiscal Year 2007: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
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| Keywords | カルシウム / センサー / Klotho / 遠位尿細管 / ビタミンD / PTH / ゼタミンD |
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| Research Abstract |
α-Klotho遺伝子欠損マウスの解析を通じて、次のことをあきらかにした。
脈絡膜や遠位尿細管では、細胞自体にカルシウム感知装置が備わっており、秒から分の単位でα-Klotho依存性に自律的Ca運搬を行う。Ca低下に際しては分単位でPTHが分泌されるが、この分泌にもα-Klothoは必要である。PTH自身の半減期は2分程度であり、骨からの吸収、尿細管からの再吸収を上昇させるが、近位尿細管に作用してビタミンD活性化酵素である1-α hydroxylaseの転写を促進する。そのため、ビタミンDが活性化され、時間から日の単位で、尿細管、骨、腸からのカルシウム動員を上昇させ、持続的なCa上昇を誘導する。しかしながら、ビタミンD持続的上昇は、やがて抑制されなければならない。実はそこにもα-Klothoが関っていることが証明されつつある。Urakawaらの報告に依れば、α-KlothoはFGF23と共同で1-α hydroxylaseの転写抑制に必要である。(Urakawa, 2006)この分子メカニズムは詳細には不明であるが、Klothoは日単位で上昇した1-α hydroxylaseの抑制にも関与することになり、負のフィードバックシステムを構成していることになる。すなわち、α-Klothoはカルシウム恒常性の鍵分子であり、central regulatorであるという概念に到達した。変異マウスの発見から10年を経過して、謎の分子であったα-Klothoの役割が解明され、カルシウム恒常性問題がα-Klothoを中心とした統一的な理解として提示できたと考えている。以上を、α-Klotho関連疾患の発見を含めて、周辺事実の解析を数誌に発表した。
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