ES細胞を用いた免疫制御の新技術

• Project/Area Number: 19059012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 千住 覚 Kumamoto University, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (50274709)
• Project Period (FY): 2007 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥48,600,000 (Direct Cost: ¥48,600,000); Fiscal Year 2009: ¥16,200,000 (Direct Cost: ¥16,200,000); Fiscal Year 2008: ¥16,200,000 (Direct Cost: ¥16,200,000); Fiscal Year 2007: ¥16,200,000 (Direct Cost: ¥16,200,000)
• Keywords: 樹状細胞 / 多能性幹細胞 / 自己免疫疾患 / 細胞治療 / マクロファージ / 自己免疫性糖尿病 / TRAIL / 多発性硬化症 / 自己免疫 / 胚性幹細胞 / MHC / β2ミクログロブリン / ペプチドトランスポーター(TAP) / 遺伝的改変 / 免疫制御療法 / ES細胞 / 免疫制御 / 免疫寛容 / 再生医療 / 免疫細胞療法 / 細胞傷害性T細胞

Research Abstract

ES細胞やiPS細胞などの多能性幹細胞に由来する樹状細胞あるいはマクロファージなどのミエロイド系細胞を用いて、免疫応答を人為的に制御し、自己免疫疾患やアレルギー疾患を治療する手法を開発すべく研究を行っている。平成21年度に行った研究は、以下の通りである。
1. 自己免疫の抑制法についての基礎的研究
NOD(Non-Obese Diabetic)マウスは、自己免疫機序により膵島炎および糖尿病を自然発症する自己免疫疾患モデルマウスである。前年度までの研究により、自己性糖尿病発症前のマウスに、NODマウスのES細胞由来の樹状細胞(ES-DC)を投与することにより、糖尿病の発症が有意に抑制されることを観察していた。今年度の研究では、同様の実験を繰り返すことによりこの観察結果の再現性を確認した。さらに、ES細胞由来のマクロファージ(ES-MP)の投与によっても、効果はES-DCよりも低いものの糖尿病の発症が抑制されることを観察した。これらの結果は、多能性幹細胞由来のミエロイド系細胞の投与により、体内の異常な免疫応答を是正し自己免疫現象を抑制できることを示唆する。
2. TRAILによる制御性T細胞の制御に関する検討
前年度までの研究において、ミエリン鞘抗原MOGとTRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand)を同時に発現するES-DCを投与することにより、多発性硬化症のマウスモデルである自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の発症抑制が可能であり、そのメカニズムとして、T細胞の細胞死の誘導のみならず、制御性T細胞の機能増強あるいは増幅が関与しているという結果を得ている。本年度の研究においては、TRAIL欠損マウスを用いた検討により、TRAILが疾患誘導時の制御性T細胞の増殖に関与していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Identification of SPARC as a candidate target antigen for immunotherapy of various cancers. (2010)
  • Author(s): Inoue, M., et al.
  • Journal Title: J.Cancer (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pluripotent stem cells as source of dendritic cells for immune therapy. (2010)
  • Author(s): Senju, S., et al.
  • Journal Title: Int.J.Hematol. 3 Pages: 392-400
  • NAID: 10026401004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Forkhead Box Ml Transcription Factor, as a Possible Immunotherapeutic Tumor-Associated Antigen. (2010)
  • Author(s): Yokomine, K., et al.
  • Journal Title: J.Cancer 126 Pages: 2153-2163
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of SARS-CoV spike protein-derived and HLA-A2-restricted human CTL epitope by using a new muramyl dipeptide-derivative adjuvant. (2010)
  • Author(s): Chen Y-Z., et al.
  • Journal Title: International Journal of Immunopathology and Pharmacology 23 Pages: 165-177
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An in vivo model of priming of antigen-specific human CTL by Mo-DC in NO D/Shi-scid IL2rγ^<null> (NOG) mice. (2009)
  • Author(s): Inoue, M., et al.
  • Journal Title: Immunol.Lett. 126 Pages: 67-72
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytokine-dependent modification of IL-12p70 and IL-23 balance in dendritic cells by ligand activation of Valpha24 invatiant NKT cells. (2009)
  • Author(s): Uemura, Y., et al.
  • Journal Title: J.Immunol. 183 Pages: 201-208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of dendritic cells and macrophages generated by directed differer tiation from mouse induced pluripotent stem cells. (2009)
  • Author(s): Senju, S., et al.
  • Journal Title: Stem Cells 27 Pages: 1021-1031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple antigen-targeted immunotherapy with a-galactosylceramide-loaded and gen etically engineered dendritic cells derived from embryonic stem cells. (2009)
  • Author(s): Fukushima, S., et al.
  • Journal Title: J.Immunotherapy 32 Pages: 219-231
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes by β2-microglobulin or TAP1 gene disruption and the introduction of recipient-matched MHC class I gene in allogeneic ES cell-derived dendritic cells (2008)
  • Author(s): Matsunaga, Y., et.al.
  • Journal Title: J. Immunol. 181 Pages: 6635-6643
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a novel tumor-associated antigen, Cadherin 3/P-cadherin, as a possible target for immunotherapy of pancreatic, gastric and colorectal cancers (2008)
  • Author(s): Imai, K., et.al.
  • Journal Title: Clin. Cancer Res. 14 Pages: 6487-6495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HLA-A2-restricted CTL epitopes of a novel lung cancer-associated cancer testis antigen, cell division cycle associated 1, can induce tumor-reactive CTL (2008)
  • Author(s): Harao, M., et.al.
  • Journal Title: Int. J. Cancer. 123 Pages: 2616-2625
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of the H2-Kd-restricted CTL epitopes of a tumor-associated antigen, SPARC, which can stimulate antitumor immunity without causin2 autoimmune disease in mice (2008)
  • Author(s): Ikuta, Y., et.al.
  • Journal Title: Cancer Science. 100 Pages: 132-137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] B-Raf-mediated signaling pathway regulates T cell development (2008)
  • Author(s): Tsukamoto, H., et.al.
  • Journal Title: Eur. J. Immunol. 38 Pages: 513-527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] B-Raf-mediated signaling pathway regulates T cell development. (2008)
  • Author(s): Tsukamoto, H., et. al.
  • Journal Title: Eur. J. Immunol. 38 Pages: 518-527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 医学用語解説「ES-DC」 (2008)
  • Author(s): 平田 真哉
  • Journal Title: 炎症と免疫 98 Pages: 133-135
• [Journal Article] Genetically manipulated human embryonic stem cell-derived dendritic cells with immune regulatory function. (2007)
  • Author(s): Senju, S., et. al.
  • Journal Title: Stem cells 25 Pages: 2720-2729
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of regulatory T cells in the experimental autoimmune encephalomyelitis- preventive effect of dendritic cells expressing myelin oligodendrocyte glycoprotein plus TRAIL. (2007)
  • Author(s): Hirata, S., et. al.
  • Journal Title: J. Immunol. 178 Pages: 918-925
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MHCとは何か (2007)
  • Author(s): 千住 覚
  • Journal Title: アニテックス19(2)特集「動物MHC」 19(2) Pages: 3-8
• [Journal Article] Characterization of dendritic cells and macrophages generated by directed differentiation from mouse induced Dlurinotent stem cells
  • Author(s): Senju, S., et.al.
  • Journal Title: Stem Cells. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple antigen-targeted immunotherapy with a-galactosylceramide-loaded and genetically engineered dendritic cells derived from embryonic stern cells
  • Author(s): Fukushima, S., et.al.
  • Journal Title: J. Immunotherapy (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒトiPS細胞からの樹状細胞の作製 (2009)
  • Author(s): 千住覚, 他
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Identification of HLA-A24-restricted CTL epitopes of SARS-CoV protein. (2009)
  • Author(s): Chen Yu-Zhen, 他
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] 肺癌の免疫療法に有用な新規癌関連抗原CDC45Lの同定 (2009)
  • Author(s): 冨田雄介, 他
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2009-12-03
• [Presentation] 制御性T細胞に対するTRAILの作用 (2009)
  • Author(s): 池田徳典, 他
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2009-12-03
• [Presentation] 新規癌関連抗原SPARCを標的とした癌免疫療法の開発 (2009)
  • Author(s): 井上光弘, 他
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2009-12-02
• [Presentation] Immune-therapy with pluripotent stem cell-derived dendritic cells. (2009)
  • Author(s): 池田徳典, 他
  • Organizer: The Kumamoto University Global COE International Joint Symposium
  • Place of Presentation: 熊本大学
  • Year and Date: 2009-11-26
• [Presentation] Pluipotent stem cell-derived dendritic cells. (2009)
  • Author(s): 千住覚
  • Organizer: 第71回日本血液学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] マウスiPS細胞由来の樹状細胞によるがん免疫の誘導 (2009)
  • Author(s): 千住覚, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] 肺癌の免疫療法に有用な新規癌関連抗原CDC45Lの同定 (2009)
  • Author(s): 冨田雄介, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] 新規癌抗原SPARCを用いた癌免疫療法の開発 (2009)
  • Author(s): 井上光弘, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] Vα24インバリアントNKT細胞による樹状細胞のIL-12/IL-23産生制御 (2009)
  • Author(s): 鈴木元晴, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] ES/iPS細胞を利用した医療と組織適合性 (2009)
  • Author(s): 千住覚
  • Organizer: 第18回日本組織適合性学会認定制度講習会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2009-09-26
• [Presentation] Immune therapy with pluripotent stem cell-derived dendritic cells. (2009)
  • Author(s): 千住覚
  • Organizer: 平成21年度(戦略的創造研究推進事業)「JST-CIRM研究交流幹細胞利用技術への免疫学的アプローチワークショップ」
  • Place of Presentation: ホテルフジタ京都
  • Year and Date: 2009-08-31
• [Presentation] 多能性幹細胞技術を用いた免疫細胞医薬の開発 (2009)
  • Author(s): 千住覚
  • Organizer: 第44回熊本大学大学院医学薬学研究部・化血研ジョイントセミナー
  • Place of Presentation: 熊本大学
  • Year and Date: 2009-07-02
• [Presentation] ヒトdiffuse-type胃癌に高発現するSPARCを標的としたマウス癌免疫療法モデルの構築 (2009)
  • Author(s): 林田裕希, 他
  • Organizer: 第13回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場
  • Year and Date: 2009-06-25
• [Presentation] NODISCID γ c null (NOG)マウスのin vivoにおける腫瘍抗原特異的ヒトCTLの誘導 (2009)
  • Author(s): 井上光弘, 他
  • Organizer: 第13回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場
  • Year and Date: 2009-06-24
• [Presentation] 肺癌の免疫療法に有用な新規癌関連抗原CDC45Lの同定 (2009)
  • Author(s): 冨田雄介, 他
  • Organizer: 第13回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場
  • Year and Date: 2009-06-24
• [Presentation] ES細胞を用いた免疫制御の新技術 (2009)
  • Author(s): 千住覚
  • Organizer: 特定領域研究「免疫系自己」平成21年度第1回班会議
  • Place of Presentation: 京都大学
• [Presentation] Effective immunotherapy with α-GalCer-loaded embryonic stem cell-derived dendritic cells expressing multiple antigens against B16 melanoma (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: International Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ES細胞およびips細胞由来の免疫細胞を用いた医療技術の開発 (2008)
  • Author(s): 千住覚
  • Organizer: 第32回阿蘇シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] 免疫細胞療法への応用を目指したマウスips細胞からの樹状細胞の作製技術の確立 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第17回日本組織適合性学会大会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 免疫細胞療法への応用を目指したマウスips細胞からの樹状細胞の分化誘導 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 人類遺伝学会第53回大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Immunotherapy with multiple antigen-targeted and α-galactosylcer amide-loaded dendritic cells deived from embryonic stem cells (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第10回国際樹状細胞シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Genetic modifications of ES cell-derived DC to modify cell surface MHC class (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第10回国際樹状細胞シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 進行性幹細胞がん患者に対するGlypican-3ペプチドワクチンの臨床第1相試験での安全性と有効性 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 肺癌に高発現する新規癌精巣抗原CDCA1を標的とした癌免疫療法の開発 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 膵癌の免疫療法に有用な新規癌関連抗原CDH3の同定 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 免疫抑制性分子を遺伝子導入したマウスES細胞由来の樹状細胞の同種異系(アロ)移植への応用 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第36回日本臨床免疫学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 複数抗原を標的とし、αGalCerを負荷した遺伝子導入ES細胞由来樹状細胞を用いた癌免疫療法 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第36回日本臨床免疫学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 複数抗原を標的としたα-Ga1Cer負荷ES細胞由来樹状細胞による癌免疫療法 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Activation of antigen-specific CTL by β2-microglobulin or TAP1 gene-disrupted and recipient-matched MHC class I gene-introduced allogeneic ES cell-derived dentritic cells (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] TRAILを発現するアロES-DCの投与によるアロ膵島に対する拒絶反応の抑制 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] マウスips細胞からの樹状細胞の作製 (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Establishment of hu-SCID mouse system to analuze priming in vivo of antigen-specific human CTLs by DC (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] SARS-Cov spike protein-derived HLA-A2-restricted CTL epitope identified by using HLA-A2/Db-transgenic mice (2008)
  • Author(s): 千住覚、他
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会(京都)
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Genetic engineering of human embryonic stem cell-derived dendritic cells (2007)
  • Author(s): Senju, S.
  • Organizer: 13th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: リオデジャネイロ(ブラジル)
• [Presentation] Important roles of B-Raf in T cell development and TCR-ligand avidity-sensitiveT cell activation (2007)
  • Author(s): Tsukamoto, H.
  • Organizer: 13th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: リオデジャネイロ(ブラジル)
• [Presentation] 抗原提示機能を有するヒトES細胞由来の樹状細胞 (2007)
  • Author(s): 千住 覚
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 抗原提示機能を有するヒトES細胞由来の樹状細胞(ヒトES-DC)の樹立 (2007)
  • Author(s): 千住 覚
  • Organizer: 第16回日本組織適合性学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 遺伝子導入ヒトES細胞から分化誘導した樹状細胞による免疫調節能の発現 (2007)
  • Author(s): 千住 覚
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第52回大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] MOGペプチドとTRAILを共発現する樹状細胞による制御性T細胞を介したEAEの発症抑制 (2007)
  • Author(s): 平田真哉
  • Organizer: 第35回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] Disruption of the TAP1 or β2-microgloblin gene in ES cells to overcome the histoincompatibility between ES-DC and the recipients (2007)
  • Author(s): MATSUNAGA Yusuke
  • Organizer: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Book] 多能性細胞由来の樹状細胞を用いたがんの免疫療法 (2010)
  • Author(s): 千住覚
  • Publisher: 癌と化学療法社
• [Book] ES細胞およびiPS細胞由来の樹状細胞を利用したワクチン (2009)
  • Author(s): 福島聡、西村泰治、千住覚
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 多能性細胞由来の樹状細胞を用いた免疫療法 (2009)
  • Author(s): 千住覚
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Book] iPS細胞から樹状細胞への分化誘導技術と将来の臨床応用 (2009)
  • Author(s): 千住覚
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] HLA分子による癌特異抗原の提示を利用した癌免疫療法の開発 (2008)
  • Author(s): 千住覚、西村泰治
  • Publisher: 日本組織適合性学会誌
• [Book] ES細胞由来の樹状細胞による抗腫瘍免疫応答の誘導 (2008)
  • Author(s): 千住覚、西村泰治
  • Publisher: 腫瘍内科
• [Book] ips細胞由来の樹状細胞とマクロファージを用いた医療技術の開発 (2008)
  • Author(s): 千住覚
  • Publisher: 再生医療
• [Book] 新規癌胎児性抗原Glypican-3の肝細胞癌の診断と免疫療法への応用 (2008)
  • Author(s): 西村泰治、中面哲也、千住覚
  • Publisher: Jpn. J. Clin. Immunol.
• [Book] ES細胞およびips細胞を用いた免疫療法 (2008)
  • Author(s): 千住覚
  • Publisher: 医学のあゆみ
• [Book] 免疫療法への応用を目指したES細胞からの樹状細胞の作製 (2008)
  • Author(s): 千住覚
  • Publisher: 実験医学(羊土社)
• [Book] 免疫応答と免疫病態の統合的分子理解 (2007)
  • Author(s): 千住 覚
  • Publisher: 南山堂