The inhibitory mechanism of novel proteins induced in the endoplasmic reticulum and of drugs on neurodegenerative diseases

• Project/Area Number: 19300135
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Yokohama College of Pharmacy
• Principal Investigator: NOMURA Yasuyuki Yokohama College of Pharmacy, 薬学部, 教授 (00034041)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): OKUMA Yasunobu 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939) ; TAKAHASHI Ryosuke 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90216771) ; UEHARA Takashi 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (00261321) ; KANEKO Masayuki 千葉科学大, 薬学部, 講師 (10322827) ; IZUMO Nobuo 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (70368976) ; ISUZUGAWA Kazuto 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (90412551)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000); Fiscal Year 2008: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000); Fiscal Year 2007: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
• Keywords: 小胞体 / 神経変性疾患 / 小胞体ストレス / ERAD / ケミカルシャペロン / ユビキチンリガーゼ / 神経細胞死 / アルツハイマー病 / 構造活性相関 / APP / ユビキチン / プロテアソーム

Research Abstract

本研究では,抗脳神経変性疾患薬創製に向けて, 細胞内小器官小胞体への変性タンパク質蓄積抑制機構に関する研究を行った. 小胞体のタンパク質分解系(ERAD)分子の生体での生理的役割, とくに脳変性疾患への関与を明らかにするとともに, ERAD 分子をターゲットとした脳変性疾患抑制薬の基盤研究を行った. また, タンパク質凝集抑制作用を有する化合物を作成し, 神経細胞死抑制作用について検討した.

Research Products

• [Journal Article] Neurochemistry, neuropathology, and heredity in SAMP8: a mouse model of senescence (2009)
  • Author(s): Tomobe K and Nomura Y.
  • Journal Title: Neurochem Res. 34 Pages: 660-669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurochemistry, neuropathology, and heredity in SAMP8 : a mouse model of senescence (2009)
  • Author(s): Tomobe, K.
  • Journal Title: Neurochem. Res. 34 Pages: 660-669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel functions of ubiquitin ligase HRD1 with transmembrane and proline-rich domains (2008)
  • Author(s): Omura, T., Kaneko, M., Onoguchi, M., Koizumi, S., Itami, M., Ueyama, M., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. 106 Pages: 512-519
  • NAID: 10024319569
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical localization of a ubiquitin ligase HRD1 in murine brain (2008)
  • Author(s): Omura, T., Kaneko, M., Tabei, N.,Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • Journal Title: J. Neurosci. Res. 86 Pages: 1577-1587
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vanadate inhibits endoplasmic reticulum stress responses (2008)
  • Author(s): Hosoi, T., Saito, A., Kume, A., Okuma, Y., Nomura, Y. and Ozawa, K.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol 594 Pages: 44-48
  • NAID: 120001092429
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GMEB1, a novel endogenous caspase inhibitor (2008)
  • Author(s): Nakagawa, T., Tsuruma, K., Uehara, T. and Nomura, Y
  • Journal Title: prevents hypoxia- and oxidative stress-induced neuronal apoptosis, Neurosci Lett 438 Pages: 34-37
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical localization of a ubiquitin ligase HRD1 in murine brain (2008)
  • Author(s): Omura, T.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. 106 Pages: 512-519
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vanadate inhibits endoplasmic reticulum stress responses (2008)
  • Author(s): Hosoi, T.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. 594 Pages: 44-48
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GMEB1, a novel endogenous caspase inhibitor, prevents hypoxia-and oxidative stress-induced neuronal apoptosis (2008)
  • Author(s): Nakagawa, T.
  • Journal Title: Neurosci. Lett. 438 Pages: 34-37
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical localization of a ubiquitin ligase HRD1 in murine brain (2008)
  • Author(s): T. Omura
  • Journal Title: J Neurosci Res 86 Pages: 1577-87
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel functions of ubiquitin ligase HRD1 with transmembrane and proline-rich domains (2008)
  • Author(s): T. Omura
  • Journal Title: J Pharmacol Sci 106 Pages: 512-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GMEB1, a novel endogenous caspase inhibitor, prevents hypoxia-and oxidative stress-induced neuronal apoptosis (2008)
  • Author(s): T. Nakagawa
  • Journal Title: Neurosci Lett (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A different pathway in the endoplasmic reticulum stress-induced expression of human HRD1 and SEL1 genes (2007)
  • Author(s): Kaneko, M., Yasui, S., Niinuma, Y., Arai, K., Omura, T., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • Journal Title: FEBS Lett. 581 Pages: 5355-5360
  • NAID: 120000951780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impairment of CREB phosphorylation in the hippocampal CA1 region of the senescence-accelerated mouse (SAM) P8 (2007)
  • Author(s): Tomobe, K., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • Journal Title: Brain Res. 1141 Pages: 214-217
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A different pathway in the endoplasmic reticulum stress-induced expression of human HRD1 and SEL1 genes (2007)
  • Author(s): M. Kaneko
  • Journal Title: FEBS Lett 581 Pages: 5355-60
  • NAID: 120000951780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accumulation of misfolded protein through nitrosative stress linked to neurodegenerative disorders (2007)
  • Author(s): T. Uehara
  • Journal Title: Antioxid Redox Signal 9 Pages: 597-601
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Akt up-and down-regulation in response to endoplasmic reticulum stress (2007)
  • Author(s): T. Hosoi
  • Journal Title: Brain Res 1152 Pages: 27-31
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impairment of CREB phosphorylation in the hippocampal CA1 region of the senescence-accelerated mouse(SAM)P8 (2007)
  • Author(s): K. Tomobe
  • Journal Title: Brain Res 1141 Pages: 214-7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 小胞体のユビキチンリガーゼHRD1の減少はAPPの蓄積とAβの産生増加を引き起こす (2009)
  • Author(s): 金子 雅幸
  • Organizer: 第82回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-03-18
• [Presentation] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析 (2009)
  • Author(s): 大村 友博
  • Organizer: 第82回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-03-18
• [Presentation] ヒト新規小胞体タンパク質HRD1の神経変性疾患治療に関する薬理学的基盤研究(第24回日本薬理学会学術奨励賞受賞講演) (2009)
  • Author(s): 金子 雅幸
  • Organizer: 第82回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-03-17
• [Presentation] ヒト新規小胞体タンパク質HRD1の神経変性疾患治療に関する薬理学的基盤研究 (2009)
  • Author(s): 金子雅幸
  • Organizer: 第82回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 小胞体のユビキチンリガーゼHRD1の減少はAPPの蓄積とAβの産生増加を引き起こす (2009)
  • Author(s): 金子雅幸, 小池洋, 齋藤僚, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析 (2009)
  • Author(s): 大村友博, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] アルツハイマー病患者脳におけるユビキチンリガーゼHRD1タンパク質の減少 (2009)
  • Author(s): 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] The brain distribution of a ubiquitin ligase HRD1 in mice (2008)
  • Author(s): Okuma, Y.
  • Organizer: Neuroscience 2008
  • Place of Presentation: Washington, D. C.
  • Year and Date: 2008-11-17
• [Presentation] Suppression of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and ss-amyloid generation with endoplasmic reticulum stress and apoptosis (2008)
  • Author(s): Kaneko, M.
  • Organizer: Neuroscience 2008
  • Place of Presentation: Washington, D. C.
  • Year and Date: 2008-11-16
• [Presentation] HRD1の発現抑制によるAPPの分解阻害はAβ産生増加と小胞体ストレスを誘発する (2008)
  • Author(s): 金子 雅幸
  • Organizer: 第35回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] ユビキチンリガーゼHRD1の発現抑制はAPPの蓄積と小胞体ストレスによるアポトーシスを誘導する (2008)
  • Author(s): 金子雅幸, 小池洋, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第81回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 小胞体関連分解ERADに関与するSEL1の脳内発現 (2008)
  • Author(s): 金子雅幸, 井上慎也, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ユビキチンリガーゼHRD1のマウス脳内局在 (2008)
  • Author(s): 大村友博, 金子雅幸, 田部井直樹, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 4-フェニル酪酸構造類似体の合成によるケミカルシャペロン活性の解析 (2008)
  • Author(s): 三森盛亮, 飯田博一, 五十嵐麻美子, 浜名洋, 大村友博, 金子雅幸, 大熊康修, 松本澄
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] HRD1の発現抑制によるAPP の分解阻害はAβ産生増加と小胞体ストレスを誘発する (2008)
  • Author(s): 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第35回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] HRD1のタンパク質分解抑制は小胞体ストレスとアポトーシスを伴うアミロイド前駆体タンパク質の蓄積とAβの産生増加を引き起こす (2008)
  • Author(s): 金子雅幸, 小池洋, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第51回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 富山
• [Presentation] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析 (2008)
  • Author(s): 小野口雅之, 大村友博, 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第119回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Suppression of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and b-amyloid generation with endoplasmic reticulum stress and apoptosis (2008)
  • Author(s): Kaneko, M., Koike, H., Omura, T., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • Organizer: Neuroscience 2008
  • Place of Presentation: Washington, DC
• [Presentation] The brain distribution of a ubiquitin ligase HRD1 in mice (2008)
  • Author(s): Okuma, Y., Omura, T., Kaneko, M. and Nomura, Y.
  • Organizer: Neuroscience 2008
  • Place of Presentation: Washington, DC
• [Presentation] 4・フェニル酪酸構造類似体の合成によるケミカルシャペロン活性の解析 (2008)
  • Author(s): 三森盛亮
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 小胞体の変性タンパク質分解関連分子HRD1によるAPPの分解と神経細胞死抑制 (2007)
  • Author(s): 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第34回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 出雲
• [Presentation] 小胞体関連分解ERADに関与するHRD1はAPPによるアポトーシス抑制する (2007)
  • Author(s): 金子雅幸, 小池洋, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: Neuro2007(第50回日本神経化学会大会)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 小胞体の変性蛋白質分解関連分子HRD1によるAPPの分解と神経細胞死抑制 (2007)
  • Author(s): 金子雅幸
  • Organizer: 第34回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 出雲
• [Book] 機能形態学(機能形態学総論) (2008)
  • Author(s): 野村 靖幸
  • Total Pages: 15
  • Publisher: 化学同人