新規医薬骨格の短工程合成を指向した不斉触媒

• Project/Area Number: 19390004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 金井 求 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (20243264)
• Project Period (FY): 2007 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥14,170,000 (Direct Cost: ¥10,900,000、Indirect Cost: ¥3,270,000); Fiscal Year 2009: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2008: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2007: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: タミフル / 触媒的不斉合成 / Diels-Alder反応 / バリウム / トランスメタル化 / Curtius転位 / アリル位置換反応 / アジリジン開環 / 銅触媒 / 還元的Mannich反応 / ケトイミン / アミノ酸 / 共役還元 / ヘテロDiels-Alder型反応 / 金属交換 / 不斉触媒 / 銅 / 触媒的不斉Mannich反応 / アルキニル化 / トリフルオロメチルケトン / 多成分反応 / 不斉四置換炭素合成

Research Abstract

抗インフルエンザ薬タミフルの触媒的不斉合成ルートを確立した。本ルートでは、独自に開発したFujiCAPO不斉配位子とバリウムからなる不斉触媒を用いる、シロキシジエンとフマル酸ジメチルとのDiels-Alder反応を基点とする。本反応により、所望とするendo体の生成物が90%ee以上の高いエナンチオ選択性で得られた。反応機構解析の結果、活性触媒はバリウム:不斉配位子=3:3の比率から構成される多核錯体であり、シロキシジエンをトランスメタル化により活性化し、生じるバリウムエノラートが実際の反応種となっていることを明らかとした。反応生成物のエステル部位を加水分解した後、アシルアジドへと変換し、t-BuOH中でCurtius転位をおこなうことにより、タミフル母核のトランスジアミン部位を高いエナンチオ制御を伴い合成した。その後、最終的にエトキシカルボニルとなるC1ユニットをPd触媒によるアリル位置換反応で導入し、酸化段階を1つ挙げた後に、C1ユニットを塩基性条件下でエトキシカルボニル基とした。最後に2回の光延反応を経てアジリジンを合成し、これを3-ペンタノールで開環した後官能基変換とリン酸塩化を経てタミフルの合成を完成した。

Research Products

• [Journal Article] A Synthesis of Tamiflu by Using a Barium-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder-Type Reaction (2009)
  • Author(s): Yamatsugu, K., Yin, L., Kamijo, S., Kimura, Y., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • Journal Title: Angew.Chem., Int.Ed. 48 Pages: 1070-1076
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cu(I)-catalyzed asymmetric allylation of ketones and ketimines (2008)
  • Author(s): Kanai, M.;Wada, R.;Shibuguchi, T.;shibasaki, M.
  • Journal Title: Pure and Applied Chemsitry 80 Pages: 1055-1062
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Synthesis of Tertiary Alcohols and α-Tertiary Amines viaCu-Catalyzed C-C Bond Formation to Ketones and Ketimines (2008)
  • Author(s): Shibasaki, M. and Kanai, M.
  • Journal Title: Chem. Rev. 108 Pages: 2853-2873
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Reductive Mannich Reaction to Ketimines Catalyzed by a Cu(I) Complex (2008)
  • Author(s): Du, Y.; Xu, W.; Shimizu, Y.; Oisaki, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc. 130 Pages: 16146-16147
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cu(I)-Catalyzed Hetero-Diels-Alder Reaction between Danishefsky-Type Siloxy Dienes and Ketones (2008)
  • Author(s): Chen, I.-H.; Oisaki, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Org. Lett. 10 Pages: 5151-5154
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Method for the Synthesis of an Oseltamivir PET Tracer (2008)
  • Author(s): Morita, M.; Sone, T.; Yamatsugu, K.; Sohtome, Y; Matsuriaga, S.; Kanai, M.; Watanabe, Y; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett 18 Pages: 600-601
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Enantioselective Mannich-type Reactions of Ketoimines (2007)
  • Author(s): Suto, Y; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc 129 Pages: 500-501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Synthesis of Biologically Active Molecules (2007)
  • Author(s): Kanai, M.; ShibasaKi, M.
  • Journal Title: 有機合成化学協会誌 65 Pages: 439-449
  • NAID: 10020137756
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Enantioselective Alkylative Aldol Reaction:Efficicnt Multicomponen-Assembling of Dialkylzincs, Allenic Esters,and Ketones toward Hihl Functionalized δ - Lactones with Tetrasubstituted Chiral Center (2007)
  • Author(s): Oisaki, K.; zhao, D.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc 129 Pages: 7439-7443
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Second Generation Catalytic Asymmetric Synthesis of Tamiflu:Allylic Substitution Route (2007)
  • Author(s): Mita, T.; Fukuda, N.; Roca, EX.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Org.Lett 9 Pages: 259-262
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A concise synthesis of Tamiflu:third generationroute via the Diels-Alder reaction and the Curtius rearranement (2007)
  • Author(s): Yamatsugu, K.; Kamijo, S.; Suto, Y; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Tetrahedron Lett 48 Pages: 1403-1406
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pd-Catalyzed allylic alkylation of secondary nitroalkanes (2007)
  • Author(s): Maki, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Tetrahedron 63 Pages: 4250-4257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A New Approach for the Construction of a Highly Congested Bicyclic Sstem in Polcclic Polrenlated Aclhlorolucinols(PPAPS) (2007)
  • Author(s): Shimizu, Y; Kuramochi, A.; Usuda, H.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Tetrahedron Lett 48 Pages: 4173-4177
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toward a rational design of the assembly stnlcture of polymetallic as ymmetric catalysts:design,synthesis,and evaluation of new chiral ligands for catalic asmmetric canation reactions (2007)
  • Author(s): Fujimori, Y.; Mita, T.; Mald, K.; Shiro, M.; Sato, A.; Furusho, S.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Tetrahedron 63 Pages: 5820-5831
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic enantioselective construction oft etrasubstitUted carbons byself-assembled poly rare earth metal comlexes (2007)
  • Author(s): Org.Biomol.Chem
  • Journal Title: Org.Bionmol.Chem 5 Pages: 2027-2039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copper(1)Alkoxide-Catalyzed Alkynylation of Trifiuoromethyl Ketones (2007)
  • Author(s): Motoki, R.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Org.Lett 9 Pages: 2997-3000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Embryo Spacing and Implantation Timing Are Differentially Regulated by LPA3-MediatedLysophosphatidic Acid Signaling in Mice (2007)
  • Author(s): Hama, K.; Aoki, J.; Inoue, A.; Endo, T., Ammo, T.; Motoki, R; Kanai, M.; YeX.; Chun, J.; Matsuki, N.; Suzuki, H. Shibasaki, M.; Arai, H.
  • Journal Title: Biol.Reproduction 77 Pages: 954-959
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Cu(I)-Catalyzed Hetero-Diels-Alder Reaction between Danishefsky-Type Siloxy Dienes and Ketones (2009)
  • Author(s): I-Hon Chen, KounosukeOisaki, Motomu Kanai, and Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 日本薬学会 第129年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] 不斉四置換炭素構築型触媒的還元的Mannich型反応の開発 (2009)
  • Author(s): 杜=、Li-WenXu、清水洋平、生長幸之助、金井求、柴崎正勝
  • Organizer: 日本薬学会 第129年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] The Synthesis of Novel Chiral Macrocyclic Phosphine and Its Application in Copper-catalyzed Allylation of Ketones (2009)
  • Author(s): Li-WenXu, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, and Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 日本薬学会 第129年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] Copper (I) Catalyzed Synthesis of β-Hydroxy-α-amino Acid Derivatives under Mild Reaction Conditions:Toward the Snthesis of Zanamivir (2009)
  • Author(s): L. Drouin, Y. Morikawa, S. Sakaoka, M. Kanai, M. Shibasaki
  • Organizer: 日本薬学会 第129年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] Copper (I) Catalyzed Asyrrimetric Decarboxylative Mannich-Type Reaction (2009)
  • Author(s): Yin Liang, M .Kanai, M. Shibasaki
  • Organizer: 日本薬学会 第129年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] Cu(I)-Catalyzed Asymmetric Tetrasubstituted Carbon Synthesis (2008)
  • Author(s): Motomu Kanai,Kounosuke Oisaki, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: Asian Core Program, "Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia"
  • Place of Presentation: 中国杭州
  • Year and Date: 2008-10-22
• [Presentation] 不斉触媒の高次機能化 (2008)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 第4回特定領域研究「協奏機能触媒」公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 抗インフルエンザ薬=リレンザの効率的合成法の開発 (2008)
  • Author(s): 倉持 哲義、殷 亮、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-27
• [Presentation] エノンに対する触媒的不斉共役シアノ化反応 (2008)
  • Author(s): 田中 雄太、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-27
• [Presentation] タミフルの触媒的不斉合成 (2008)
  • Author(s): 山次 健三、殷 亮、上條 真、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-27
• [Presentation] Hyperfo血の全合成研究 (2008)
  • Author(s): 清水 洋平、倉持 哲義、臼田 裕之、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] CuF触媒を用いたイサチンに対する触媒的不斉アルケニル化およびアリール化反応の開発 (2008)
  • Author(s): 冨田 大介、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] 銅触媒を用いる三成分連結型不斉アルドール反応の開発 (2008)
  • Author(s): 生長 幸之助、趙東 波、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] 不斉四置換炭素構築型触媒的還元的Mannich反応の開発 (2008)
  • Author(s): 杜 ぎょう、生長 幸之助、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] トリフルオロメチルケトンに対する触媒的アルキニル化反応の開発 (2008)
  • Author(s): 元木 理恵、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] 不斉ガドリニウム触媒によるα-プロトン化反応 (2008)
  • Author(s): 森田 真正、藤森 郁男、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] 不斉バリウム触媒によるDiels-Alder反応 (2008)
  • Author(s): 殷 亮、山次 健三、金井 求、柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] CoPPer(I)-Catalyzed Asymmetric Tetrasubstituted Carbon-Forming Reactions (2007)
  • Author(s): Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Organizer: OMCOS14
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2007-08-05
• [Book] New Frontiers in Asymmetric Catalysis (2007)
  • Author(s): Shibasaki, M.; Kanai, M.
  • Total Pages: 418
  • Publisher: Wiley Interscience
• [Patent(Industrial Property Rights)] イソオキサゾリジン化合物 (2007)
  • Inventor(s): 柴崎 正勝、金井 求、倉持 哲義
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学総長
  • Filing Date: 2007-11-30