Mechanisms for delayed organ toxicity induced by drug and prediction system using comprehensive analysis

• Project/Area Number: 19390037
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: YAMAZOE Yasushi Tohoku University, 大学院・薬学研究科, 教授 (00112699)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): YOSHINARI Kouichi 東北大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (60343399) ; MIYATA Masaaki 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (90239418)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥19,630,000 (Direct Cost: ¥15,100,000、Indirect Cost: ¥4,530,000); Fiscal Year 2008: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2007: ¥15,080,000 (Direct Cost: ¥11,600,000、Indirect Cost: ¥3,480,000)
• Keywords: フルタミド / リトコール酸 / 肝障害 / トキシコゲノミクス / lithocholic acid / flutamide / xanthine oxidase / マイクロアレイ / 脂質 / probucol / ME3738 / グルタチオン

Research Abstract

薬物誘発性の遅延性臓器障害の機序解析のため、胆汁鬱滞型肝障害を誘発するlithocholicacid(LCA)とヒト特異的に肝障害の認められる前立腺癌治療薬のflutamideをモデル化合物として解析した。LCA誘発肝障害は肝内脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質のレベルを増加させることにより軽減されることを明らかにした。Flutamide誘発肝障害に関わる代謝活性化体(FLU-1 N-OH 体)を同定し、その生成と分解の機序を明らかにした。これによりflutamideにより肝障害を起こし易いヒトを予測出来る可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Bile acid-induced elevated oxidative stress in the absence of farnesoid X receptor (2009)
  • Author(s): M. Nomoto, M. Miyata, S. Yin, Y. Kurata, M. Shimada, K. Yoshinari, F. J Gonzalez, K. Suzuki, S. Shibasaki, T. Kurosawa,and Y. Yamazoe
  • Journal Title: Biol.Pharm.Bull. 32 Pages: 172-178
  • NAID: 110007042166
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of enzymatic N-hydroxylation and reduction in flutamide metabolite-induced livertoxicity (2009)
  • Author(s): M. Ohbuchi, M. Miyata, D. Nagai, M. Shimada, K. Yoshinari and Y. Yamazoe
  • Journal Title: Drug Matab.Dispos. 37 Pages: 97-105
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of enzymatic N-hydroxylation and reduction in flutamide metabolite-induced liver toxicity (2009)
  • Author(s): M. Ohbuchi, et.al.
  • Journal Title: Drug Metab. Dispos 37 Pages: 338-344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bile acid-induced elevated oxidative stress in the absence of farnesoid X receptor (2009)
  • Author(s): M. Nomoto, et.al.
  • Journal Title: BioL Pharm. Bull 32 Pages: 172-178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ME3738 protects against lithocholic acid-induced hepatotoxicity, associated with enhancemnt in biliary bile acid and cholesterol output (2007)
  • Author(s): M. Nomoto, M. Miyata, M Shimada, K. Yoshinari, F. J Gonzalez, S. Shibasaki, T. Kurosawa, Y. Shindo, Y. Yamazoe
  • Journal Title: Eur.J.Pharmacol 574 Pages: 192-200
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ME3738 protects against lithocholic aicd-induced hepatotoxicity, associatd with enhancement in biliary bile acid and cholesterol output (2007)
  • Author(s): M. Nomoto, et al.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. 574 Pages: 192-200
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 前立腺癌治療薬flutamide誘発肝障害の機序 : N-水酸化代謝物とGSH (2009)
  • Author(s): 大渕雅人、宮田昌明、長井大地、山添康
  • Organizer: 日本薬学会第129回年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-28
• [Presentation] 前立腺癌治療薬flutamide誘発肝障害の機序 : N-水酸化代謝物とGSH (2009)
  • Author(s): 宮田昌明(他3名)
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-28
• [Presentation] 核内受容体farnesoid X receptor(FXR)の欠損は、肝内胆汁酸濃度の上昇を引き起こし酸化ストレスの生成を促進する (2008)
  • Author(s): 宮田昌明、野本眞博、山添康
  • Organizer: 第37日本環境変異原学会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 2008-12-05
• [Presentation] リトコール酸誘発肝障害の防御機序における生体内リン脂質 (2008)
  • Author(s): 外舘史祥、宮田昌明、山添康
  • Organizer: 第47回日本薬学会東北支部会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2008-10-26
• [Presentation] フルタミド投与後のラットおよびヒト肝細胞キメラマウスにおける肝遺伝子発現変動の比較 (2008)
  • Author(s): 二宮真一(他8名)
  • Organizer: 第35回日本トキシコロジー学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-06-28
• [Presentation] 前立腺癌治療薬flutamide誘発肝障害の機序 : N-水酸化代謝物とGSH (2008)
  • Author(s): 宮田昌明、大渕雅人、長井大地、山添康
  • Organizer: 第35回日本トキシコロジー学会学術年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-06-27
• [Presentation] 前立腺癌治療薬flutamide誘発肝障害の機序 : N-水酸化代謝物とGSH (2008)
  • Author(s): 宮田昌明(他3名)
  • Organizer: 第35回日本トキシコロジー学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-06-27
• [Presentation] farnesoid Xreceptor(FXR)の欠損は、肝内胆汁酸濃度の上昇を引き起こし、酸化ストレスの生成を促進する (2008)
  • Author(s): 野本眞博、宮田昌明、山添康
  • Organizer: 第35回日本トキシコロジー学会学術年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-06-26
• [Presentation] アンピシリン併用により生ずるコール酸誘発肝障害と胆汁酸動態 (2008)
  • Author(s): 高松裕樹(他2名)
  • Organizer: 第35回日本トキシコロジー学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-06-26
• [Presentation] farnesoid X receptor(FXR)の欠損は、肝内胆汁酸濃度の上昇を引き起こし、酸化ストレスの生成を促進する (2008)
  • Author(s): 野本眞博(他2名)
  • Organizer: 第35回日本トキシコロジー学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-06-26
• [Presentation] Involvements of N-hydroxylation of flutamde metabolite and hepatic GSH depletion in flutamide-induced hepatotoxicity (2007)
  • Author(s): M. Ohbuchi, M. Miyata, D. Nagai, M. Shimada, K. Yoshinari and Y. Yamazoe
  • Organizer: 8^<th> ISSX meeting
  • Place of Presentation: Sendai
  • Year and Date: 2007-10-10
• [Presentation] ME3738 mediated enhancement of biliary cholesterol excretion at high hepatic bile acid levels stimulates biliary bile acid excretion without altering liver Bsep protein levels (2007)
  • Author(s): M. Nomoto, M. Miyata, T. Kurosawa and Y. Yamazoe
  • Organizer: 8^<th> ISSX meeting
  • Place of Presentation: Sendai
  • Year and Date: 2007-10-10
• [Presentation] コール酸誘発肝障害モデルにおけるME3738の有効性-酸化ストレスの防御因子と胆汁中コレステロール及び胆汁酸排泄促進 (2007)
  • Author(s): 野本眞博、宮田昌明、黒沢亨、山添康
  • Organizer: 第34回日本トキシコロジー学会学術年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-06-29
• [Presentation] 網羅的遺伝子発現解析からのコール酸誘発肝障害 (2007)
  • Author(s): 宮田昌明、野本眞博、松田良樹、小原有弘、横川伸也、二宮真一、山添康
  • Organizer: 第34回日本トキシコロジー学会学術年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-06-29
• [Presentation] コール酸誘発肝障害モデルにおけるME3738の有効性-酸化ストレスの防御因子と胆汁中コレステロール及び胆汁酸排泄促進 (2007)
  • Author(s): 野本眞博, 他3名
  • Organizer: 第34回日本トキシコロジー学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Involvements of N-hydroxylation of flutamde metaboline and hepatic GSH depletion in flutamide-induced hepatotoxicity (2007)
  • Author(s): M. Ohbuchi, et al.
  • Organizer: 8^<th> International Society for the Study of Xenobiotics Meeting
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] ME3738 mediated enhancement of biliary cholesterol excretion at high hepatic bile acid levels stimulates biliary bile acid excretion without altering liver Bsep protein levels (2007)
  • Author(s): M. Nomoto, et al.
  • Organizer: 8^<th> International Society for the Study of Xenobiotics Meeting
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] Hepatic bile acid sulfation rate-limits the excretion of secondary bile acid in the body (2007)
  • Author(s): W. Hori, et al.
  • Organizer: 8^<th> International Society for the Study of Xenobiotics Meeting
  • Place of Presentation: 仙台