SUMO modification and nuclear remodeling in cell development

• Project/Area Number: 19390078
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: NAKAO Mitsuyoshi Kumamoto University, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2008: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2007: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
• Keywords: 発生医学 / SUMO / クロマチン / 細胞核

Research Abstract

発生・再生現象におけるSUMOタンパク質修飾機構と細胞核内構造のリモデリングを解析し、タンパク質修飾機構の意義を示すとともに、遺伝情報制御の基本メカニズムを解明することを目的とした。(1) メチル化DNA 結合タンパク質MBD1とポリコームタンパク質群の協働性の解析 : DNAメチル化とヒストンH3の9番目のリジン(H3K9)のメチル化を介するMBD1複合体経路、ヒストンH3の27番目のリジン(H3K27)のメチル化を介するポリコーム複合体経路が発生分化に働く遺伝子制御に関わっている。MBD1の結合因子を探索し、ポリコームタンパク質群(Ring1b、hPc2)と相互作用することを見出した。両経路が直接的に相互作用することで、HOXA 遺伝子群の転写抑制とヘテロクロマチン形成に協働することが示唆された。(2) 細胞周期におけるポリコームタンパク質群の解析 : ポリコーム群にはPRC1とPRC2の2つの複合体があり、PRC2(メチル化酵素EZH2を含む)はH3K27をメチル化し、PRC1(SUMOリガーゼhPc2を含む)はメチル化H3K27を認識し転写抑制型のクロマチンを形成する。PRC1が結合したクロマチンが細胞周期のG1期に再構築され、次のS期への進行に必要であることを見出した。細胞がG1期に刺激を受けた場合、PcGの標的クロマチンが再編される可能性を示唆した。(3) SUMO結合モチーフをもつMCAF1の解析 : ユビキチン様SUMOで修飾されたMBD1がMCAF1分子内のSUMO結合モチーフと相互作用することを報告したが、新たにMCAF1が転写因子Sp1に直接結合し、Sp1依存性のテロメラーゼ遺伝子発現を促進することを見出した。MCAF1が相互作用する標的タンパク質のSUMO修飾が異なる複合体を形成する可能性を示唆した。(4) SUMO修飾が関わる核内構造の解析 : 核膜孔に存在するSUMOリガーゼRanBP2が、SUMO修飾と関連する核内構造、とくにPMLボディーや上記のヘテロクロマチン等の形成に関わることを見出した。このように、タンパク質のSUMO修飾機構が、遺伝子発現と核内構造体の形成に重要な役割を果たすことを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] MCAF1/AM is involved in Sp1-mediated maintenance of cancer- associated telomerase activity (2009)
  • Author(s): L. Liu, K. Ishihara, T. Ichimura, N. Fujita, S. Hino, S. Tomita, S. Watanabe, N. Saitoh, T. Ito, and M. Nakao.
  • Journal Title: J. Biol. Chem 284 Pages: 5165-5174
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HMGA2 maintains oncogenic RAS-induced epithelial- mesenchymal transition in human pancreatic cancer cells (2009)
  • Author(s): S. Watanabe, Y. Ueda, S. Akaboshi, Y. Hino, Y. Sekita, and M. Nakao.
  • Journal Title: Am. J. Pathol 174 Pages: 854-868
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor selectively suppresses the classical pathway of NF-kB (2009)
  • Author(s): T. Zhao, J. Yasunaga, M. Nakao, M. Fujii, and M. Matsuoka
  • Journal Title: Blood 113 Pages: 2755-2764
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Promyelocytic leukemia protein induces apoptosis due to caspase-8 activation via the repression of NF-kB activation in glioblastoma (2009)
  • Author(s): K. Kuwayama, K. Matsuzaki, Y. Mizobuchi, H. Mure, K. Kitazato, T. Kageji, M. Nakao, S. Nagahiro
  • Journal Title: Neuro-Oncol 11 Pages: 132-141
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MCAFl/AM is involved in Spl-mediated maintenance of cancer-associated telomerase activity. (2009)
  • Author(s): L. Liu, et al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 284 Pages: 5165-5174
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HMGA2 maintains oncogenic RAS-induced epithelial-mesenchymal transition in human pancreatic cancer cells. (2009)
  • Author(s): S. Watanabe, et al.
  • Journal Title: Am. J. Pathol. 174 Pages: 854-868
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor selectively suppresses the classical pathway of NF-кB. (2009)
  • Author(s): T. Zhao, et al.
  • Journal Title: Blood 113 Pages: 2755-2764
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Promyelocytic leukemia protein induces apoptos due to caspase-8 activation via the repression of NF-кB activation in glioblastoma. (2009)
  • Author(s): K. Kuwayama, et al.
  • Journal Title: Neuro-Oncol. 11 Pages: 132-141
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Architectural roles of multiple chromatin insulators at the human apolipoprotein gene cluster. (2009)
  • Author(s): T. Mishiro, et al.
  • Journal Title: EMBO J. (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polycomb group protein-associated chromatin is reproduced in post-mitotic G1 phase and required for S phase progression (2008)
  • Author(s): T. Aoto, N. Saitoh, Y. Sakamoto, S. Watanabe, and M. Nakao
  • Journal Title: J. Biol. Chem 283 Pages: 18905-18915
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor (2008)
  • Author(s): K. S. Wendt, K. Yoshida, T. Itoh, M. Bando, B. Koch, E. Schirghuber, S. Tsutsumi, G. Nagae, K. Ishihara, T. Mishiro, K. Yahata, F. Imamoto, H. Aburatani, M. Nakao, N. Imamoto, K. Maeshima, K. Shirahige, and J. M. Petersa
  • Journal Title: Nature 451 Pages: 796-803
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polycomb group protein-associated chromatin is reproduced in post-mitotic Gl phase and required for S phase progression. (2008)
  • Author(s): T. Aoto, et al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 283 Pages: 18905-18915
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. (2008)
  • Author(s): K. S. Wendt, et al.
  • Journal Title: Nature 451 Pages: 796-803
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. (2008)
  • Author(s): K.S.Wendt, et. al.
  • Journal Title: Nature 451 Pages: 796-803
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overlapping roles of the methylated DNA binding protein MBD1 and polycomb group proteins in transcriptional repression of HoxA genes and heterochromatin foci formation (2007)
  • Author(s): Y. Sakamoto, S. Watanabe, T. Ichimura, M. Kawasuji, H. Koseki, H. Baba, and M. Nakao
  • Journal Title: J. Biol. Chem 282 Pages: 16391-16400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The high mobility group protein HMGA1 inhibits retinoblastoma protein-mediated cellular G0 arrest (2007)
  • Author(s): Y. Ueda, S. Watanabe, S. Tei, N. Saitoh, J. Kuratsu, and M. Nakao
  • Journal Title: Cancer Sci 98 Pages: 1893-1901
  • NAID: 10019996292
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic changes in the epigenomic state and nuclear organization of differentiating mouse embryonic stem cells (2007)
  • Author(s): S. Kobayakawa, K. Miike, M. Nakao, and K. Abe
  • Journal Title: Genes Cells 12 Pages: 447-460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNAメチル化を介したエピジェネティック制御機構 (2007)
  • Author(s): 日野信次朗、渡邉すぎ子、中尾光善
  • Journal Title: 実験医学増刊号 25 Pages: 118-123
• [Journal Article] Overlapping roles of the methylated DNA binding protein MBD1 and polycombgroup proteins in transcriptional repression of HoxA genes and heterochromatin foci formation. (2007)
  • Author(s): Sakamoto, Y., et. al.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 282 Pages: 16391-16400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The high mobility group protein HMGA1 inhibits retinoblastomaprotein-mediated cellular GO arrest. (2007)
  • Author(s): Ueda, Y., et. al.
  • Journal Title: Cancer Sci. 98 Pages: 1893-1901
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic changes in the epigenomic state and nuclear organization of differentiating mouse embryonic stem cells. (2007)
  • Author(s): Kobayakawa, S., et. al.
  • Journal Title: Genes Cells 12 Pages: 447-460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNAメチル化を介したエピジェネティック制御機構 (2007)
  • Author(s): 日野 信次朗, ほか
  • Journal Title: 実験医学増刊号 25 Pages: 118-123
• [Journal Article] 老化および発癌のエピジェネティクス (2007)
  • Author(s): 丁 秀鎮, ほか
  • Journal Title: 日本高齢消化器病学会誌 8 Pages: 28-37
• [Journal Article] 老化のエピジェネティクス (2007)
  • Author(s): 市村 隆也, ほか
  • Journal Title: The Lung 15 Pages: 72-75
• [Presentation] 核膜孔タンパク質RanBP2が関わる核内構造体形成 (2008)
  • Author(s): 斉藤典子ら
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2008-12-12
• [Presentation] クロマチン因子による遺伝子・細胞制御機構 (2008)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] Epigenetic regulation and deregulation in cancer (2008)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: Northeastern Asian Symposium on Cancer Epigenetics
  • Place of Presentation: Jeju, Korea
  • Year and Date: 2008-11-07
• [Presentation] Active involvement of chromatin factors in cancer epigenome (2008)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第65回日本癌学会総会(International Session)
  • Place of Presentation: 名古屋市
  • Year and Date: 2008-10-29
• [Presentation] エピジェネティクス機構による細胞制御と病態 (2008)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第53回大会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-09-29
• [Presentation] エピジェネテイクス機構による細胞制御と病態 (2008)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第53回大会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-09-29
• [Presentation] Epigenetic gene and cell regulation by chromatin factors (2008)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: The 21^<th> Naito Conference on Nuclear dynamics and RNA [I]
  • Place of Presentation: Yamanashi
  • Year and Date: 2008-06-27
• [Presentation] Epigenetic gene and cell regulation by chromatin factors (2008)
  • Author(s): M. Nakao.
  • Organizer: The 21^<th> Naito Conference on Nuclear dynamics and RNA[I]
  • Place of Presentation: Yamanashi
  • Year and Date: 2008-06-27
• [Presentation] 細胞異型の成立を探る : がんのエピジェネティクスと核内構造 (2007)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第46回日本臨床細胞学会秋期大会(特別講演)
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2007-12-01
• [Presentation] 細胞異型の成立を探る :がんのエピジェネティクスと核内構造. (2007)
  • Author(s): 中尾 光善
  • Organizer: 第46回日本臨床細胞学会秋期大会 (特別講演)
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2007-12-01
• [Presentation] 細胞核ドメインと遺伝子発現の調節 (2007)
  • Author(s): 斉藤 典子, ほか
  • Organizer: 第40回日本細胞生物学会・第59回日本発生生物学会合同年会(シンポジウム:細胞核内シグナル伝達と遺伝子発現)
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2007-05-28
• [Book] エピジェネテイクス(C. David Allis, Thomas Jenuwein, Danny Reinberg編)(和訳) (2009)
  • Author(s): 城圭一郎ら
  • Publisher: 培風館(印刷中)
• [Book] エピジェネティクスと疾患、小児内科増刊号(小児疾患診療のための病態生理1、第4版) (2008)
  • Author(s): 中尾光善
  • Publisher: 東京医学社
• [Book] DNAメチル化と転写制御機構、転写制御とエピジェネティクス(The Frontiers in Medical Sciences,加藤茂明編) (2008)
  • Author(s): 日野信次朗、中尾光善
  • Publisher: 南山堂
• [Book] 小児内科増刊号(小児疾患診療のための病態生理1、第4版) (2008)
  • Author(s): 中尾光善
  • Total Pages: 1574
  • Publisher: 東京医学社
• [Remarks]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [Remarks]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [Patent(Industrial Property Rights)] THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER (2008)
  • Inventor(s): 中尾光善、石原宏、劉立峰
  • Industrial Property Rights Holder: 熊本大学、リンク・ジェノミクス株式会社
  • Industrial Property Number: 2008-311403
  • Filing Date: 2008-12-05
• [Patent(Industrial Property Rights)] THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER (2008)
  • Inventor(s): 中尾光善ら
  • Industrial Property Rights Holder: 熊本大学, リンク・ジェノミクス株式会社
  • Industrial Property Number: 2008-311403
  • Filing Date: 2008-12-05