Mechanism of nucleic ac id-based vaccine immunogenicity
| Project/Area Number |
19390139
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Immunology
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
ISHII Ken Osaka University, 微生物病研究所, 准教授 (00448086)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
AKIRA Shizuo 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (50192919)
HORII Toshihiro 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80142305)
COBAN Cevayir 大阪大学, 微生物病研究所, 特任助教 (00397712)
TAKESHITA FUMIHIKO 横浜市立大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (60333572)
KOYAMA Shohei 東北大学, 大学院・医学系研究科, 特別研究員
KAWAGOE Tatsukata 大阪大学, 医学系・研究科, 大学院生
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| Project Period (FY) |
2007 – 2008
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2008)
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| Budget Amount *help |
¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000)
Fiscal Year 2008: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Fiscal Year 2007: ¥11,570,000 (Direct Cost: ¥8,900,000、Indirect Cost: ¥2,670,000)
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| Keywords | ワクチン / アジュバント / DNA / TLR / 樹状細胞 / 抗原提示 / 自然免疫 |
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| Research Abstract |
本研究はDNAワクチンなどの核酸をベースとした免疫療法において、今まで知られていたTLR9を介したDNAの自然免疫反応やその後の獲得免疫などを含めた生体の防御反応にと比較して各々がどのような役割を担っているかを解明することを目的としている。
ワクチンの効果にはアジュバントになる分子または因子が必須であることが知られている。DNA ワクチンに関しては、プラスミドに存在するCpGモチーフという特殊なDNA 配列がToll-like receptor 9(TLR9)に認識されて起こる自然免疫の活性化がアジュバント効果を担っていると考えられていた。しかし、今回の研究でそのアジュバントの因子とは、CpGなどの配列ではなく、DNAの右巻きの二重らせん構造(B-form DNA)であり、それがTLR9を「介さずに」、細胞内でTank-Binding Kinase 1(TBK1)という酵素(シグナル伝達分子)が活性化されることでDNAワクチンの効果が誘導されていることを遺伝子欠損マウスを使った実験で突き止めた。
さらに、骨髄移植の実験を用い、細胞ごとのTBK1の役割を検討した結果(1) DNAワクチンによるCD4T 細胞、B細胞(抗体)の誘導には樹状細胞などの免疫細胞でのTBK1依存性の自然免疫活性化経路が重要であること、(2) 細胞性免疫誘導のためにはDNAが主に取り込まれる筋肉細胞などにおける、TBK1依存性の自然免疫活性化シグナルが重要であることなどが明らかになった。最後に、最近TLRに依存しないDNAのセンサー分子として発表されたDAI(ZBP1)という分子の遺伝子欠損マウスを作製し、同様にDNAワクチンを投与したが、TLRに依存しないDNA(B-DNA、DNAワクチン)の認識にDAIは必須ではないことが判明、さらに未知の受容体分子の存在が示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(46 results)
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[Journal Article] Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 52008
Author(s)
Uematsu S, Fujimoto K, Jang MH, Yang BG, Jung YJ, Nishiyama M, Sato S, Tsujimura T, Yamamoto M, Yokota Y, Kiyono H, Miyasaka M, Ishii KJ, Akira S.
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Journal Title
Nat Immunol 9(7)
Pages: 769-76
Related Report
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[Journal Article] TANK-binding kinase-1 delineates innate and adaptive immune responses to DNA vaccines2008
Author(s)
Ishii KJ, Kawagoe T, Koyama S, Matsui K, Kumar H, Kawai T, Uematsu S, Takeuchi O, Takeshita F, Coban C, Akira S.
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Journal Title
Nature 451(7179)(Co-corresponding author)
Pages: 725-9
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[Book] Willey Publisher2008
Author(s)
Ishii KJ, Koyama S and Akira S.
Publisher
"Overview : Innate immune response to nucleic acids" Immune response to gene therapy(edited by Roland Herzog)
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[Book] Eurekah and Landes Bioscience2007
Author(s)
Coban C, Ishii KJ, Akira S.
Publisher
"Immune intervention of human diseases through Toll-like receptors" Pharmaceutical Biotechnology edited by Carlos A. Guzman and Giora Feuerstein
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