Study for the role of PI 3kinase in proliferation, regeneration and insulin secretion of pancreatic beta cells

• Project/Area Number: 19390247
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: UEKI Kohjiro The University of Tokyo, 医学部・附属病院, 准教授 (00396714)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): KUBOTA Naoto 東京大学, 医学部・附属病院, 特任准教授 (50396719) ; KADOWAKI Takashi 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (30185889)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000); Fiscal Year 2008: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2007: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
• Keywords: 再生医学 / シグナル伝達 / 糖尿病

Research Abstract

我々は、PI3K の活性化はβ細胞の機能・増殖に重要であり、その低下が2 型糖尿病におけるインスリン分泌不全に寄与していると仮説を立てた。これを証明するため膵β細胞特異的にPI3K の主要な調節サブユニットの一つであるpik3r1 遺伝子をノックアウトしたマウスβpik3r1KO を、またもう一つの主要な調節サブユニットpik3r2 null マウスとβpik3r1KO を交配させて、β細胞特異的な調節サブユニットの完全ノックアウト(βp85DKO)マウスを作成した。βpik3r1KO マウス、βp85DKO マウスでは、グルコース依存性のインスリン分泌障害のため、高度の耐糖能障害を呈しており、βp85DKO マウスでその障害はより顕著であった。このインスリン分泌の障害として、(1)PI3K の下流であるAkt の活性化の低下によりapoptosisが亢進しており、β細胞量の減少がβp85DKO マウスでは有意に認められた、(2)gap junction形成因子Connexin 36 の発現が有意に低下しており、 通常はグルコース刺激に対して認められるラ氏島全β細胞の同調的インスリン分泌が障害されていた、(3)インスリン分泌顆粒のexocytosis に重要なSNARE 蛋白複合体を形成する分子の発現がcluster として低下していることがcDNA マイクロアレイで確認された。多くの2 型糖尿病患者では、グルコース応答性のインスリン分泌ことに第一相の低下を呈し、周期的同調的インスリン分泌oscillationの低下や、経時的なβ細胞量の低下を伴う。従って、本研究の成果から、インスリンシグナルの下流においてPI3K が膵β細胞の機能や増殖に重要な役割を果たしており、2 型糖尿病ではβ細胞のインスリン抵抗性(インスリンシグナルの低下)が、β細胞の量や機能の低下をもたらして病態を修飾していることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Kulkarni RN : Glucose effects on beta-cell growth and survival require activation of insulin receptors and insulin receptor substrate-2. (2009)
  • Author(s): Assmann A, Ueki K, Winnay JN, Kadowaki T,
  • Journal Title: Mol Cell Biol 29 Pages: 3219-3228
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kulkarni RN, Takeuchi T : Gene silencing of phogrin unveils its essential role in glucose-responsive pancreatic beta-cell growth. (2009)
  • Author(s): Torii S, Saito N, Kawano A, Hou N, Ueki K
  • Journal Title: Diabetes 58 Pages: 682-692
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Death Effector Domain-containing DEDD Supports S6K1 Activity via Preventing Cdk1-dependent Inhibitory Phosphorylation. (2009)
  • Author(s): Kurabe N, Arai S, Nishijima A, Kubota N, Suizu F, Mori M, Kurokawa J, Kondo-Miyazaki M, Ide T, Murakami K, Miyake K, Ueki K, Koga H, Yatomi Y, Tashiro F, Noguchi M, Kadowaki T, Miyazaki T
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 5050-5055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of calcium-permeable TRPV2 channel by insulin in pancreatic beta-cells. (2009)
  • Author(s): Hisanaga E, Nagasawa M, Ueki K, Kulkarni RN, Mori M, Kojima I
  • Journal Title: Diabetes 58 Pages: 174-184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of calcium-permeable TRPV2 channel by insulin in pancreatic beta-cells (2009)
  • Author(s): Hisanaga E, Ueki, K et al.
  • Journal Title: Diabetes 58 Pages: 174-184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene silencing of phogrin unveils its essential role in glucose-responsive pancreatic beta-cell growth (2009)
  • Author(s): Torii S, Ueki K et al.
  • Journal Title: Diabetes 58 Pages: 682-692
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glucose effects on beta-cell growth and survival require activation of insulin receptors and insulin receptor substrate-2. (2009)
  • Author(s): Assmann A, Ueki K et al
  • Journal Title: Mol Cell Biol (2009 Mar 9. Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crucial role of insulin receptor substrate-2 in compensatory beta-cell hyperplasia in response to high fat diet-induced insulin resistance. (2008)
  • Author(s): Takamoto I, Terauchi Y, Kubota N, Ohsugi M, Ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: Diabetes Obes Metab 10 Suppl 4 Pages: 147-156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic Functional Relay between Insulin Receptor Substrate 1 and 2 in Hepatic Insulin Signaling during Fasting and Feeding. (2008)
  • Author(s): Kubota N, Kubota T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Mineyama T, Ogata H, Tokuyama K, Ohsugi M, Sasako T, Moroi M, Sugi K, Kakuta S, Iwakura Y, Noda T, Ohnishi S, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: Cell Metab 8 Pages: 49-64
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic Functional Relay between Insulin Receptor Substrate 1 and 2 in Hepatic Insulin Signaling during Fasting and Feeding (2008)
  • Author(s): Kubota N,Ueki K,Kadowaki T et al.
  • Journal Title: Cell Metab 8 Pages: 49-64
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crucial role of insulin receptor substrate-2 in compensatory beta-cell hyperplasia in response to high fat diet-induced insulin resistance (2008)
  • Author(s): Takamoto I, Kubota N, Ueki K,Kadowaki T et al.
  • Journal Title: Diabetes Obes Metab 10 Suppl 4 Pages: 147-156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Death Effector Domain-containing DEDD Supports S6K1 Activity via Preventing Cdk1-dependent Inhibitory Phosphorylation (2008)
  • Author(s): Kurabe N, Kubota N, Ueki K,Kadowaki T et al.
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 5050-5055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The p85alpha regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase potentiates c-Jun N-terminal kinase-mediated insulin resistance. (2007)
  • Author(s): Taniguchi CM, Aleman JO, Ueki K, Luo J, Asano T, Kaneto H, Stephanopoulos G, Cantley LC, Kahn CR
  • Journal Title: Mol Cell Biol 27 Pages: 2830-2840
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. (2007)
  • Author(s): Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y, Kadowaki T
  • Journal Title: Cell Metab 6 Pages: 55-68
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variations in the HHEX gene are associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. (2007)
  • Author(s): Horikoshi M, Hara K, Ito C, Shojima N, Nagai R, Ueki K, Froguel P, Kadowaki T
  • Journal Title: Diabetologia 50 Pages: 2461-2466
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake (2007)
  • Author(s): 窪田 直人、植木 浩二郎、門脇 孝, 他
  • Journal Title: Cell Metabolism 6 Pages: 55-68
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The p85alpha regulatory subunit of phosphoilositide 3-kinase potentiates c-Jun N-terrninal kilase-mediated insulin resistance (2007)
  • Author(s): Cullen Taniguchi、 植木 浩二郎, 他
  • Journal Title: Mol Cell Biol 27 Pages: 2830-2840
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variations in the HHEX gene are associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population (2007)
  • Author(s): 堀越 桃子、植木 浩二郎、門脇 孝, 他
  • Journal Title: Diabetologia 50 Pages: 2461-2466
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵β細胞におけるインスリンシグナルの役割 (2009)
  • Author(s): 植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第23 回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2009-02-14
• [Presentation] 膵 β 細胞におけるインスリンシグナルの役割 (2009)
  • Author(s): 植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第23回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会シンポジゥム
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2009-02-14
• [Presentation] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2008)
  • Author(s): 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第68回アメリカ糖尿病学会
  • Place of Presentation: サンフランシスコろ(oral session)
  • Year and Date: 2008-06-08
• [Presentation] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2008)
  • Author(s): 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第68回アメリカ糖尿病学会 (oral session)
  • Place of Presentation: サンフランシスコ
  • Year and Date: 2008-06-08
• [Presentation] 膵β細胞におけるClass IA PI3 キナーゼの役割 (2008)
  • Author(s): 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京(oral session)
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 膵β細胞におけるClass IA PI3キナーゼの役割 (2008)
  • Author(s): 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会 (oral session)
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 日本人におけるインスリン抵抗性と膵島機能不全 (2008)
  • Author(s): 植木浩二郎
  • Organizer: 第42 回糖尿病学の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 高松
  • Year and Date: 2008-02-15
• [Presentation] 日本人におけるインスリン抵抗性と膵島機能不全 (2008)
  • Author(s): 植木 浩二郎
  • Organizer: 第42回糖尿病学の進歩
  • Place of Presentation: 高松
  • Year and Date: 2008-02-15
• [Presentation] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2007)
  • Author(s): 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第67回アメリカ糖尿病学会
  • Place of Presentation: シカゴ(oral session)
  • Year and Date: 2007-06-24
• [Presentation] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2007)
  • Author(s): 金子 和真、植木 浩二郎、門脇 孝
  • Organizer: 第67回アメリカ糖尿病学会
  • Place of Presentation: シカゴ
  • Year and Date: 2007-06-22
• [Presentation] 膵β細胞におけるClass IA PI3 キナーゼの役割 (2007)
  • Author(s): 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台(oral session)
  • Year and Date: 2007-05-25
• [Presentation] 膵β細胞におけるClass IA PI3キナーゼの役割 (2007)
  • Author(s): 金子 和真、植木 浩二郎、門脇 孝
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2007-05-25
• [Book] 糖尿病学2007 (2007)
  • Author(s): 植木 浩二郎
  • Total Pages: 148
  • Publisher: 診断と治療社