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Studies on the development of glutamate system-targeted novel pharmacotherapy for schizophrenia

Research Project

Project/Area Number 19390302
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Psychiatric science
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

NISHIKAWA Toru  Tokyo Medical and Dental University, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00198441)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 車地 暁生 (車誰 暁生)  東京医科歯科大学大学院, 医歯学総合研究科精神行動医科学分野, 准教授 (00251504)
山本 直樹  東京医科歯科大学, 医学部・附属病院精神科, 講師 (70312296)
大島 一成  東京医科歯科大学, 医学部・附属病院精神科, 助教 (60345288)
正木 秀和  医歯学総合研究科, 精神行動医科学分野, 助教 (90401330)
西多 昌規  東京医科歯科大学大学院, 医歯学総合研究科・精神行動医科学分野, 助教 (10424029)
Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha) 塩入 明子  東京医科歯科大学大学院, 医歯学総合研究科・精神行動医科学分野, 大学院生
Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2008: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
Fiscal Year 2007: ¥11,050,000 (Direct Cost: ¥8,500,000、Indirect Cost: ¥2,550,000)
Keywords統合失調症 / グルタミン酸伝達機構 / D-セリン / NMDA受容体 / 抗精神病薬抵抗性症状 / D-サイクロセリン / グリア / ニューロン / 抗精神病薬抵抗生症状
Research Abstract

フェンサイクリジンなどのNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が惹起する統合失調症様状態において、抗精神病薬反応性の陽性症状とともに難治性の陰性症状や認知障害と酷似した異常が見られる現象にもとづき、NMDA受容体機能を促進することにより双方の症状を改善する次世代の治療法の開発に関する研究を進めた。NMDA受容体機能を促進する内在性物質D-セリンの代謝について、(1) 内側前頭葉皮質でD-サイクロセリンにより細胞外濃度が選択的に上昇することが確認された、(2) clozapineは細胞外L-グルタミン酸濃度を軽度増加させるがD-セリンには影響しない、(3) 内側前頭葉皮質において神経細胞体またはグリア細胞の選択的破壊によってD-セリン濃度が減少する、(4) 大脳新皮質のニューロンおよびグリアの初代培養系でD-セリンの免疫反応と細胞外への放出が見られる等の所見が得られ、D-セリンのシグナルは薬物によって制御できる可能性があるが、このためには、グルタミン酸シナプスーグリア系の分子細胞メカニズムをさらに検討し、新規治療薬の分子標的を明らかにする必要があると考えられた。その候補のひとつとして、研究代表者らがクローニングした、D-セリンの細胞内外の濃度に影響する遺伝子D-serinemodulator-1に着目し、欠失マウスの作出を行った。また、NMDA受容体のアロステリック部分作動薬であるD-サイクロセリンを、抗精神病薬服用中の統合失調症患者に併用投与する臨床試験を進めた。

Report

(3 results)
  • 2008 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (135 results)

All 2009 2008 2007 Other

All Journal Article (48 results) (of which Peer Reviewed: 17 results) Presentation (81 results) Book (6 results)

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  • [Presentation] 薬物依存の発達による変化から見た快・不快情動生成機構の障害2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      平成20年度生理学研究所研究会「感覚刺激・薬物による快・不快情動生成機構とその破綻」
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2008-11-27
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    • Author(s)
      西川 徹
    • Organizer
      平成20年度生理学研究所研究会「感覚刺激・薬物による快・不快情動生成機構とその破綻
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2008-11-27
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  • [Presentation] 統合失調症の分子メカニズムへのアプローチー新しい治療法の開発を目指して-2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      大会記念講演日本青年心理学会第16回大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-11-09
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    • Author(s)
      西川 徹
    • Organizer
      大会記念講演 日本青年心理学会第16回大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-11-09
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  • [Presentation] セロトニン神経と精神行動,第14回「性と生殖」2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      公開シンポジウム「セロトニンと人間」
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-11-08
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  • [Presentation] セロトニン神経と精神行動2008

    • Author(s)
      西川 徹
    • Organizer
      第14回「性と生殖」公開シンポジウム「セロトニンと人間
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-11-08
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  • [Presentation] Dysfunction of NMDAreceptor-D-serine system andschizophrenia, Symposium "Disturbedglutamate neurotransmission inschizophrenia as a target for developmentof novel antipsychotics"2008

    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Organizer
      13th Pacific RimCollege of Psychiatrists Scientific Meeting
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      2008-11-01
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  • [Presentation] Dysfunction of NMDA receptor-D-serine system and schizop hrenia, Symposium “Disturbed glutamate neurotransmission in schizophrenia as a target for development of novel antipsychotics"2008

    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Organizer
      3^<th> Pacific Rim College of Psychiatrists Scientific Meeting
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      2008-11-01
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  • [Presentation] 内側前頭葉皮質におけるAsc-1阻害薬の細胞外D-セリン濃度増加作用2008

    • Author(s)
      西川 徹, 他
    • Organizer
      第38回日本神経精神薬理学会・第18回日本臨床精神神経薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-11-01
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    • Author(s)
      熱田英範, 他
    • Organizer
      東京精神医学会第8 4回学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-10-25
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    • Author(s)
      竹内 崇, 他
    • Organizer
      第16回日本精神科救急学会総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2008-10-16
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    • Author(s)
      Yamamoto N, et al.
    • Organizer
      XVlth World Congress on Psychiatric Genetics
    • Place of Presentation
      Osaka Japan
    • Year and Date
      2008-10-14
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  • [Presentation] 哺乳類で機能しているD-アミノ酸-D-セリンと脳疾患-2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第15回血液の分子病態研究会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2008-10-10
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  • [Presentation] 哺乳類で機能しているD-アミノ酸-D-セリンと脳疾患-2008

    • Author(s)
      西川 徹
    • Organizer
      哺乳類で機能しているD-アミノ酸-D-セリンと脳疾患-
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2008-10-10
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  • [Presentation] 統合失調症における情報処理障害の分子科学的理解は可能か2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第15回九州大学こころと脳のセミナー
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2008-10-04
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  • [Presentation] 統合失調症における情報処理障害の分子科学的理解は可能か2008

    • Author(s)
      西川 徹
    • Organizer
      第15回 九州大学 こころと脳のセミナー
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2008-10-04
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      Oshima K, et al.
    • Organizer
      The 14^<th> World Congress of Psychiatry
    • Place of Presentation
      Prague
    • Year and Date
      2008-09-23
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      西川徹, 海野麻未, 小柄 渚, 嶋津 奈, 小方茂弘, 白久博史, 窪田哲朗, 仙波禮治, 山本直樹
    • Organizer
      第4回D-アミノ酸研究会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-09-19
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      西川 徹, 他
    • Organizer
      第4回D-アミノ酸研究会
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      名古屋
    • Year and Date
      2008-09-19
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      山本直樹, 他
    • Organizer
      第51回日本神経化学会大会
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      富山
    • Year and Date
      2008-09-13
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  • [Presentation] NMDA receptor dysfunctionin schizophrenia : the possibleinvolvement of D-serine system, "NMDAReceptor and Molecular Pathology ofSchizophrenia" Joint symposium with theJapanese Society ofNeuropsychopharmacology2008

    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Organizer
      2nd WFSBPAsia-Pacific Congress and 30th AnnualMeeting of JSBP
    • Place of Presentation
      Toyam
    • Year and Date
      2008-09-12
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    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Organizer
      51st Annual Meeting of JSNC
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      Toyama
    • Year and Date
      2008-09-12
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  • [Presentation] NMDA receptor dysfunction in schizophrenia : the possible involvement of D-serine system, “NMDA Receptor and Molecular Pathology of Schizophrenia"Joint symposium with the Japanese Society of Neuropsychopharmacology2008

    • Author(s)
      Nishikawa T.
    • Organizer
      “NMDA Receptor and Molecular Pathology of Schizophrenia" Joint symposium with the Japanese Society of Neuropsychopharmacology 2nd WFSBP Asia-Pacific Congress and 30th Annual Meeting of JSBP
    • Place of Presentation
      Toyama
    • Year and Date
      2008-09-12
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      Nishikawa T
    • Organizer
      51st Annual Meeting of JSNC, .
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      Toyama
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      2008-09-12
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      西川徹, 他
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      竹内 崇, 他
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      第104回日本精神神経学会総会
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      東京
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      2008-05-31
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      第104回日本精神神経学会総会
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      東京
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      2008-05-31
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      西川徹
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      東京
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      2008-05-30
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      2008-05-30
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      熱田英範, 他
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      第104回日本精神神経学会総会
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      2008-05-30
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      西川徹
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      西川徹
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      第10回新潟統合失調症研究会
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      新潟
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      福井大学医学部特別講義
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      2008-01-28
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      西川徹
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      福井
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      2008-01-28
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      2007-09-20
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      徳島
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      2007-09-15
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      小柄渚, 海野麻未, 嶋津奈, 窪田哲郎, 仙波禮治, 川添僚也, 福井清, 山本直樹, 西川徹
    • Organizer
      第30回日本神経科学大会,第50回日本神経化学会大会,第17回日本神経回路学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
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    • Author(s)
      山本直樹, 他
    • Organizer
      Neuro2007第30回日本神経科学大会, 第50回日本神経化学会大会, 第17回日本神経回路学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
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      小柄渚, 他
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      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
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      Neuro2007第30回 日本神経科学大会第50回 日本神経化学会大会, 第17回 日本神経回路学会大会
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      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
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  • [Presentation] 脳内D-セリンの代謝-機能と精神神経疾患2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      疾患酵素学研究の最前線と新展開
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2007-09-06
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  • [Presentation] 脳内D-セリンの代謝・機能と精神神経疾患2007

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      西川徹
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      疾患酵素学研究の最前線と新展開
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      徳島
    • Year and Date
      2007-09-06
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    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      針生ヶ丘病院夏期特別講義
    • Place of Presentation
      郡山
    • Year and Date
      2007-08-30
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      西川徹
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      針生ヶ丘病院夏期特別講義
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      郡山
    • Year and Date
      2007-08-30
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  • [Presentation] 「薬理学的モデルを用いた統合失調症の分子病態の解析」.特定領域研究『統合脳』夏のワークショップ2007

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      西川徹
    • Organizer
      病態脳シンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-08-21
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      西川徹
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      病態脳シンポジウム
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      札幌
    • Year and Date
      2007-08-21
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  • [Presentation] 精神科薬物療法における将来展望-基礎的観点から. 抗精神病薬50年を振り返る-諏訪2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      佐野メモリアルシンポジウム-
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-07-14
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      西川徹
    • Organizer
      -諏訪・佐野メモリアルシンポジウム-C5
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      札幌
    • Year and Date
      2007-07-14
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  • [Presentation] 抗精神病薬のD2受容体以外の作用メカニズム. ランチョンセミナー62007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第29回日本生物学的精神医学会.第37回日本神経薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      札幌
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      2007-07-12
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  • [Presentation] 抗精神病薬のD2受容体以外の作用メカニズム. ランチョンセミナー6第29回日本生物学的精神医学会2007

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      西川徹
    • Organizer
      第37回日本神経薬理学会 合同年会
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      札幌
    • Year and Date
      2007-07-12
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  • [Presentation] 動物モデルを用いた統合失調症の病態進行と難治化に関する分子の検索. シンポジウム1統合失調症の病態進行・難治化と動物モデル2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第29回日本生物学的精神医学会, 第37回日本神経薬理学会合同年会
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      札幌
    • Year and Date
      2007-07-11
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    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第29回日本生物学的精神医学会, 第37回日本神経薬理学会 合同年会
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      札幌
    • Year and Date
      2007-07-11
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  • [Presentation] MMSEと Frontal Assessment Battery により、認知機能障害改善を簡便に評価し得た間歇型-酸化炭素中毒の1症例2007

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      玉井眞一郎, 他
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      東京精神医学会第80回学術集会
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      東京
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      2007-06-30
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      高知
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      東京
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      竹内崇, 他
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      第27回リチウム研究会
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      東京
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      2007-04-21
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      西川徹
    • Organizer
      第27回日本医学総会(いのちひと夢)
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      大阪
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      西川徹
    • Publisher
      共立出版株式会社
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      西川徹
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      弘文堂
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      貫名信行, 西川徹
    • Publisher
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    • Author(s)
      山本直樹, 黒田安計, 西川徹
    • Publisher
      朝倉書店
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Published: 2007-04-01   Modified: 2016-04-21  

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