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Overcome of intolerable pain : improvement of intrathecal drugapplication and its clinical use.

Research Project

Project/Area Number 19500325
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Neurochemistry/Neuropharmacology
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

UEZONO Yasuhito  Nagasaki University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (20213340)

Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2007: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords神経伝達物質と受容体 / GABA_B Receptor / 難治性疼痛 / 緩和医療 / バクロフェン / モルヒネ / オピオイド受容体 / ITB療法 / 電気生理学
Research Abstract

内服、注射でのモルヒネが効かない痛みに対し、先進国ではモルヒネを髄腔内に投与する方法、さらには脊髄GABA_B受容体の活性化を目的として、バクロフェンの髄腔内投与が行われている。しかし両者とも持続投与で鎮痛効果が減弱することが判明している。これには、μオピオイド受容体、およびGABA_B受容体の脱感作が考えられている。μ受容体の脱感作にはG protein-coupledreceptor kinase 2 (GRK2), GRK3というリン酸化酵素が、GABA_B受容体脱感作にはGRK4, GRK5が関与することを見いだしたが、高濃度アゴニストで脱感作が促進されることがわかった。従って両受容体が脱感作を起こさないような低濃度の薬物を用いれば鎮痛効果の減弱、耐性の発現は少ないと考え、両者を同時に投与する方法を提唱した。また脱感作のメカニズムが違うことから、低濃度の薬物の組み合わせでも十分な鎮痛効果が得られると考えた
1) クローン化μ受容体、GABA_B受容体、GRK2、GRK4、および内向き整流性Kチャネルを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、低濃度のバクロフェン(10uM)+モルヒネ(1uM)は、バクロフェン単独(100uM), モルヒネ単独(10uM)で得られたKカレントの大きさとほぼ同程度かむしろ増強するカレントを示した。これは、低濃度の組み合わせでも十分な鎮痛効果を示すことを示唆するものである。
2) この少量バクロフェン+モルヒネは、繰り返し投与においてKカレントを減弱させず、両受容体の脱感作をほとんど起こさなかった。
3) 低容量バクロフェン+モルヒネ投与法は、受容体脱感作を引き起こすことなく鎮痛効果を持続させうる可能性を示唆する。実際の使用にあたっては、2剤の持つ副作用などを考慮しなければならないが、低濃度での副作用は起こりにくいことから、この組み合わせ療法は実際の臨床でも用いられる可能性がある。さらに動物モデル(ラット疼痛モデル)で検討を行う必要がある。
4) ラット、マウスを用いての鎮痛効果を評価するシステムを立ち上げて、現在解析を行っているところである。

Report

(3 results)
  • 2008 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (58 results)

All 2009 2008 2007

All Journal Article (27 results) (of which Peer Reviewed: 10 results) Presentation (28 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] μ-Opioidreceptor forms a functional heterodimer withcannabinoid CB_1 receptor ・Electrophysiological and FRET assayanalysis2008

    • Author(s)
      HOJO, M., SUDO, Y., ANDO, Y., MINAMI, K., TAKADA, M., MATSUBARA, T.,KANAIDE, M., TANIYAMA, K.,SUMIKAWA, K., UEZONO, Y.
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      須藤 結香
    • Organizer
      第81回薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      2007-11-22
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] μ-,δ-オピオイド二量体化受容体では医療用麻薬の細胞内シグナルが異なる培養細胞を用いて2007

    • Author(s)
      須藤 結香
    • Organizer
      緩和医療薬学会
    • Place of Presentation
      東京都
    • Year and Date
      2007-10-20
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 各種医療用麻薬がオピオイド受容体に結合した後のシゲナルの多様化が耐性・副作発現の違いを生む2007

    • Author(s)
      上園 保仁
    • Organizer
      緩和医療薬学会
    • Place of Presentation
      東京都
    • Year and Date
      2007-10-20
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Roles of G Protein-coupled receptor kinases in the tolerance of intrathecal baclofen(ITB).2007

    • Author(s)
      安藤 優子
    • Organizer
      American society of anesthesiologists
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ
    • Year and Date
      2007-10-16
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Internalization profiles of dimerized opioid receptors:implication for the mechanisms of tolerance.2007

    • Author(s)
      上園 保仁
    • Organizer
      American society of anesthesiologists
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ
    • Year and Date
      2007-10-14
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] オピオイド受容体の発現様式の違いが、種々のオピオイド製剤の鎮痛効果、耐性の違いを生む-基礎実験からのアプロ-チ-2007

    • Author(s)
      上園 保仁
    • Organizer
      鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌市
    • Year and Date
      2007-08-31
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] 神経内科「自律神経の薬理」2008

    • Author(s)
      上園保仁、谷山紘太郎
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2008 Final Research Report
  • [Book] 神経内科「自律神経の薬理」2008

    • Author(s)
      上園 保仁, 谷山 紘太郎
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Book] 神経内科「自律神経の薬理」2008

    • Author(s)
      上園 保仁, 谷山 絋太郎
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2007-04-01   Modified: 2016-04-21  

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