Molecular mechanism of selective degeneration of Purkinje fibers in dystrophic dog

• Project/Area Number: 19500375
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Laboratory animal science
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: NAKAMURA Akinori National Center of Neurology and Psychiatry, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究部, 室長 (10303471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): TAKEDA Shin'ichi 国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2008: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2007: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 筋ジストロフィー / 心筋障害 / プルキンエ線維 / カルパイン / ユビキチン / ジストロフィン / Dp71 / ユートロフィン

Research Abstract

Duchenne 型筋ジストロフィーの動物モデルである筋ジストロフィー犬では,作業心筋に病変が見られない早期からプルキンエ線維に変性が生じ,月齢に伴いジストロフィン分子種Dp71の発現増加とジストロフィンのホモログであるユートロフィンの発現が低下していた.また,活性化されたCa依存性プロテアーゼμカルパインにより基質である心筋型トロポニン-I および-T,デスミンが分解およびユビキチン化を受けていた.

Research Products

• [Journal Article] Characterization of deletion breakpoints in patients with dystrophinopathy carrying a deletion of exons 45-55 of the Duchenne muscular dystrophy (DMD) gene (2009)
  • Author(s): Miyasaki D, Yohida K, Fukushima K, Nakamura A, Suzuki K, Sato T, Takeda S, Ikeda S.
  • Journal Title: J Human Genet 54 Pages: 127-130
  • NAID: 10030729357
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Body-wide restoration of dystrophin expression and ameliorate dystrophic pathology in DMD dogs using a morpholino cocktail (2009)
  • Author(s): Yokota T, Lu, Partlige T, Kobayashi M, Nakamura A, Takeda S, Hoffman EP.
  • Journal Title: Ann Neurol (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exon skipping therapy in Duchenne muscular dystrophy (2009)
  • Author(s): Nakamura A, Takeda S.
  • Journal Title: Neuropathology (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dystrophin deficient cardiac Purkinje fibers revealed vacuolar degeneration despite preservation of dystrophin-associated proteins with over-expression of Dp71 in canine-X-linked muscular dystrophy. (2008)
  • Author(s): Urasawa N, Machida N, Yuasa K, Wada M, Wakao Y, Yuasa S, Sano T, Nonaka I, Nakamura A, Takeda S.
  • Journal Title: Circulation 117 Pages: 2437-2447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Follow-up of three cases with a large in-frame deletion of exons 45-55 in the Duchenne muscular dystrophy (DMD) Gene. (2008)
  • Author(s): Nakamura A, Yoshida K, Fukushima K, Urasawa N, Ueda H, Koyama J, Yazaki Y, Takeda S, Ikeda S:
  • Journal Title: J Clin Neuroscience 15 Pages: 757-63
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MicroRNA-206 is overexpressed in newly formed muscle fibers : Implication of potential for muscle regeneration and maturation in muscular dystrophy. (2008)
  • Author(s): Yuasa K, Hagiwara Y, Ando M, Nakamura A, Takeda S, Hijikata T.
  • Journal Title: Cell Struct Funct 33 Pages: 163-169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fiber type composition of diaphragm is more greatly influenced by dystrophindeficiency in canine X-linked muscular dystrophy in Japan (CXMD_J), than that of limb skeletal muscle (2008)
  • Author(s): Yuasa K, Nakamura A, Hijikata T, Takeda S.
  • Journal Title: BMC Musculoskeletal Disorders 9 Pages: 1-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The ubiquitin ligase gene (WWP1) is responsible for the chicken muscular dystrophy (2008)
  • Author(s): Matsumoto H, Maruse H , Inaba Y, Yoshizawa K, Sasazaki S, Fujiwara A , Nishinobori M, Nakamura A, Takeda S, Ichihara N, Kikuchi T, Mukai F, Mannen H.
  • Journal Title: FEBS Lett 582 Pages: 2212-2218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dystrophin deficient cardiac Purkinje fibers revealed vacuolar degeneration despite preservation of dystrophin-associated proteins with over-expression of Dp71 in canine-X-linked muscular dystrophy (2008)
  • Author(s): Urasawa N, Machida N, Yuasa K, Wada M, Wakao Y, Yuasa S, Sano T, Nonaka I, Nakamura A, Takeda S.
  • Journal Title: Circulation 117 Pages: 2437-2447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Follow-up of three cases with a large in-frame deletion of exons 45-55 in the Duchenne muscular dystrophy (DMD) Gene (2008)
  • Author(s): Nakamura A, Yoshida K, Fukushima K, Urasawa N, Ueda H, Koyama J, Yazaki Y, Takeda S, Ikeda S
  • Journal Title: J Clin Neuroscince 15 Pages: 757-763
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fiber type composition of diaphragm is more greatly influenced by dystrophin-deficiency in canine X-linked muscular dystrophy in Japan (CXMD_J), than that of limb skeletal muscle (2008)
  • Author(s): Yuasa K, Nakamura A, Hijikata T, Takeda S.
  • Journal Title: BMC Musculoskeletal Disorders 9 Pages: 1-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MicroRNA-206 is overexpressed in newly formed muscle fibers : Implication of potential for muscle regeneration and maturation in muscular dystrophy (2008)
  • Author(s): Yuasa K, Hagiwara Y, Ando M, Nakamura A, Takeda S, Hijikata T.
  • Journal Title: Cell Struct Funct 33 Pages: 163-169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The ubiquitin ligase gene (WWP1) is responsible for the chicken muscular dystrophy (2008)
  • Author(s): Matsumoto H, Maruse H, Inaba Y, Yoshizawa K, Sasazaki S, Fujiwara A, Nishinobori M, Nakamura A, Takeda S, Ichihara N, Kikuchi T, Mukai F, Mannen H.
  • Journal Title: FEBS Lett 582 Pages: 2212-2218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A renaissance for anti-sense oligonucleotide drugs in neurology (2008)
  • Author(s): Yokota T, Takeda S, Lu Qi, Partridge TA, Nakamura A, Hoffman EP
  • Journal Title: Arch Neurol-Chicago 66 Pages: 32-38
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fiber type cornposition of diaphragm is more greatly influenced by dystrophindeficiency in canine X-linked muscular dystrophy in Japan (CXMD_J) (2008)
  • Author(s): Yuasa K, Nakamura A, Hijikata T, et. al.
  • Journal Title: BMC Musculoskeletal Disorders 9 Pages: 1-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Follow-up of three cases With a large in-frame deletion of exofis 45-55 in the Duchenne muscular dystrophy (DMD) gene (2008)
  • Author(s): Nakamura A, Yoshida K, Fukushima K, et. al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Neuroscience in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intramuscular injection of a recombinant adeno-associated virus into canine skeletal muscle evoked immune resonses against products more susceptibility than that into murine muscles. (2007)
  • Author(s): Yuasa K, Yoshimura M, Urasawa N, Ohshima S, Sato K, Mochizuki Y, Yugeta N, Howell JM, Nakamura A, Hijikata T, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S.
  • Journal Title: Gene Therapy 14 Pages: 1249-1260
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation and localization of matrix metalloproteinase -2 and -9 in the skeletal muscle of muscular dystrophy dog (CXMD_J) (2007)
  • Author(s): Fukushima K, Nakamura A, Ueda H, Yuasa K, Yoshida K, Takeda S, Ikeda S.
  • Journal Title: BMC Musculoskeletal Disord 18 Pages: 54-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation and localization of matrix metalloproteinase-2 and-9 in the skeletal muscleof muscular dystrophy dog(CXMD_J) (2007)
  • Author(s): Fukusllima K, Nakamura A, Ueda H, et. al.
  • Journal Title: BMC Musculoskeletal Disorders 8 Pages: 54-54
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MRI imaging, Clinical trial endopoints discussions (2008)
  • Author(s): Nakamura A, Takeda S.
  • Organizer: Annual Meeting Muscular Dystrophy Programs
  • Place of Presentation: Washington DC
• [Presentation] Noninvasive evaluation of necrotic change in canine X-linked muscular dystrophy in Japan (CXMDJ) by fat-suppressed T2-weighted imaging. (2008)
  • Author(s): Kobayashi M, Nakamura A, Hasegawa D, Orima H, Takeda S.
  • Organizer: 13th International Congress of the World Muscle Society
  • Place of Presentation: Newcastle Gateshead, UK
• [Presentation] 新生子筋ジストロフィー犬の呼吸筋障害の検討 (2008)
  • Author(s): 八幡由美子, 北秀樹, 小林正典, 市川慎一, 中山隆幸, 大島幸子, 辛鎮洪, 齊藤崇, 弓削田直子, 岡田尚巳, 中村昭則, 武田伸一
  • Organizer: 第55回日本実験動物学会総会、第42回日本実験動物技術者公開総会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] MRIを用いた筋ジストロフィー犬の骨格筋障害の非侵襲的評価法の検討 (2008)
  • Author(s): 中村昭則, 小林正典, 武田伸一
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 骨格筋再生におけるmatrix metalloproteinase (MMP)-2, -9の役割の検討 (2008)
  • Author(s): 福島和広, 宮崎大吾, 本橋紀夫, 吉田邦広, 中村昭則, 鈴木友子, 武田伸一, 池田修一
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ジストロフィン遺伝子(DMD)exon 45-55欠失例の臨床的、分子遺伝学的検討 (2008)
  • Author(s): 宮崎大吾, 福島和広, 中村昭則, 吉田邦広, 武田伸一, 池田修一
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] アンチセンス・モルフォリノを用いた筋ジス犬治療の試み (2008)
  • Author(s): 横田俊文, Qi-long Lu, Terence Partridge, 小林正典, 浦澤延幸, 中村昭則, Ryszard Kole, Peter Sazani, Hong Moulton, EricHoffman, 武田伸一
  • Organizer: 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィーに対する治療研究を臨床に展開するための統括的研究」(主任研究者 : 武田伸一)平成20年度班会議
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 筋ジストロフィーの進行性軽減療法の開発-プロスタグランジンD合成酵素をターゲットとした筋ジストロフィーの2次炎症軽減療法の開発- (2008)
  • Author(s): 裏出良博, 有竹浩介, 林正裕, 鎌内慎也, エリザベス・コー・三田村, 永田奈々恵, 武田伸一, 中村昭則
  • Organizer: 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィーに対する治療研究を臨床に展開するための統括的研究」(主任研究者 : 武田伸一)平成20年度班会議
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 筋ジス犬コロニーの確立・維持と病態解析-筋ジストロフィー犬新生子劇症型の病態機序に関する検討- (2008)
  • Author(s): 中村昭則, 高橋明男, 小林正典, 武田伸一
  • Organizer: 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィーに対する治療研究を臨床に展開するための統括的研究」(主任研究者 : 武田伸一)平成20年度班会議
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] MRI imaging, Clinical trial endopoints discussions (2008)
  • Author(s): Kobayashi M, Nakamura A, Hasegawa D, Orima H, Takeda S.
  • Organizer: 13th International Congress of the World Muscle Society
  • Place of Presentation: ワシントンDC
• [Presentation] プロスタグランジンD合成酵素をターゲットとした筋ジストロフィーの2次炎症軽減療法の開発,厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィーに対する治療研究を臨床に展開するための統括的研究」(主任研究者 : 武田伸一) (2007)
  • Author(s): 裏出良博, 有竹浩介, 林正裕, エリザベス・コー・三田村, 永田奈々恵, 武田伸一, 中村昭則, 北川茂
  • Organizer: 平成19年度班会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-12-04
• [Presentation] MRIを用いた筋ジストロフィー犬の骨格筋障害の非侵襲的評価 (2007)
  • Author(s): 高橋明男, 小林正典, 中村昭則, 武田伸一
  • Organizer: 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィーに対する治療研究を臨床に展開するための統括的研究」(主任研究者 : 武田伸一)平成19年度班会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-12-04
• [Presentation] 筋ジストロフィー犬を用いたDuchenne型筋ジストロフィーの心筋障害の発症機序の解明 (2007)
  • Author(s): 中村 昭則, 他
  • Organizer: 第48回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-05-17
• [Presentation] Deflazacort induced severe skeletal muscle wasting abd inguinale herniation in normal Beagle dogs. (2007)
  • Author(s): Yoshimura M, Nakamura A, Kobayashi M, Takeda S
  • Organizer: 12^<th> International Congress of the World Muscle Society Giardini Naxos-aromina
  • Place of Presentation: Italy
• [Presentation] Systemic delivery of morpholino oligonucleotide to skip mutations in the dystrophin gene of the mouse and dogs. (2007)
  • Author(s): Partridge T, Yokota T, Lu Q, Hoffman E, Alter J, Takeda S, Kobayashi M, Nakamura A
  • Organizer: 12^<th> International Congress of the World Muscle Society, Giardini Naxos-Taromina
  • Place of Presentation: Italy
• [Presentation] Antisense morpholino injection restores extensive dystrophin expression to potentially therapeutic levels in canine muscular dystrophy in vivo. (2007)
  • Author(s): Yokota T, Lu Q, Partridge T, Nakamura A, Takeda S, Hoffman E.
  • Organizer: Gordon Research Conference in Il Cicco
  • Place of Presentation: Italy
• [Presentation] 筋ジストロフィー1.筋ジストロフィー犬を用いたDuchenne 型筋ジストロフィーの心筋障害の発症機構の解明 (2007)
  • Author(s): 中村昭則, 武田伸一
  • Organizer: 第48回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Book] 心筋症“病態生理 筋ジストロフィーの最新知見" (2009)
  • Author(s): 中村昭則, 武田伸一
  • Total Pages: 5
  • Publisher: ライフサイエンス出版
• [Book] Annual Review 神経2009“筋ジストロフィーの exon skipping 療法の試み" (2009)
  • Author(s): 中村昭則, 武田伸一
  • Total Pages: 12
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] トンプソン&トンプソン遺伝医学“遺伝性疾患の分子生物学的、生化学的、細胞生物学的基礎-12.3受容体タンパク質の欠損、12.4輸送異常、12.5構造タンパク質の疾患"(翻訳担当) (2009)
  • Author(s): 中村昭則
  • Total Pages: 29
  • Publisher: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [Book] 小児筋疾患診療ハンドブック“Duchenne 型筋ジストロフィーTOPICS治療研究の現状" (2009)
  • Author(s): 中村昭則, 武田伸一
  • Total Pages: 5
  • Publisher: ライフサイエンス出版
• [Book] 心筋症 病態生理筋ジストロフィーの最新知見.治療学42 (2008)
  • Author(s): 中村昭則, 武田伸一
  • Publisher: ライフサイエンス出版
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_dna2/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_dna2/staffs.html