Biological analysis of a novel transcription factor involved in the gluconeogenesis

• Project/Area Number: 19580158
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Food science
• Research Institution: National Institute of Health and Nutrition
• Principal Investigator: YAMAUCHI Jun National Institute of Health and Nutrition, 栄養疫学プログラム・生体指標プロジェクト, 上級研究員 (80312297)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2008: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2007: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 栄養生化学 / シグナル伝達 / 遺伝子 / 栄養学 / 糖尿病

Research Abstract

栄養素の一つであるグルコースは、生体内において最も重要なエネルギー源であり、その血中濃度は一定に保たれている。これは、インスリンにより、食事由来グルコースの末梢組織での取込みと肝臓でのグルコース産生(糖新生)が厳密に調節されるためである。しかしインスリン抵抗性を示す糖尿病では、末梢組織におけるグルコース取込み量の低下、および糖新生系酵素の制御不能によるグルコース産生の亢進から、血糖値の更なる上昇がおこる。このようにインスリンは血糖値調節に重要な役割を果たすが、様々な要因で誘発されるインスリン抵抗性の病態では、インスリンに依存しないシグナル伝達経路が血糖値の制御において重要になると考えられる。糖新生制御において鍵酵素であるphosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK)遺伝子発現は、インスリンやグルカゴン、グルココルチコイドのような複数のホルモンによって転写レベルで調節されている。それぞれのホルモンは、PEPCK遺伝子プロモーター領域内の各ホルモン応答配列を介してその効果を発揮する。これらの配列は複数の転写因子により認識され、さらに共役転写因子も調節に関与していることが知られている。一方、グルコース利用性に応じた糖代謝調節機構は、酵母においてよく研究されており、タンパク質リン酸化酵素の一つであるsucrose-non fermenting 1(SNF1)複合体が、主に転写因子群を直接リン酸化することで、糖代謝に関与する遺伝子の発現量を調節し、グルコース利用に応じた細胞内糖代謝の制御を行う。細胞内エネルギーセンサーとして糖・脂質代謝酵素をリン酸化することにより活性を調節しているAMP-activated protein kinase(AMPK)は酵母SNF1の哺乳類におけるホモログである。近年AMPKが転写調節に関与する核内タンパクをリン酸化し、転写活性を調節するという報告もあり、すなわちAMPKが酵素活性のみならず遺伝子発現を制御することによって糖・脂質代謝に関与する可能性を示す。しかしながらAMPKシグナル伝達系を介した糖新生制御の詳細な分子メカニズムは明らかにされていない。そこで本研究では、AMPKシグナル伝達が転写因子のリン酸化を介してPEPCK遺伝子発現を抑制するとの作業仮説をたて、この調節に関与する転写因子の検索および機能解析を行った。さらに同定した転写因子の過剰発現マウスを作製し、生体における糖新生反応への効果を検討した。

Research Products

• [Journal Article] Effect of Low Dose Vitamin K2 (MK-4) Supplementation on Bio-Indices in Postmenopausal Japanese Women. (2009)
  • Author(s): Koitaya, N. Ezaki, J. Nishimuta, M. Yamauchi, J. Hashizume, E. Morishita, K. Miyachi, M. Sasaki, S. and Ishimi, Y.
  • Journal Title: J. Nutr. Sci. Vitaminol 55 Pages: 15-21
  • NAID: 110007110613
• [Journal Article] Effect of Low dose Vitamin K2 (MK-4) Supplementation on Bio-Indices in Postmenopausal Japanese Women (2009)
  • Author(s): Koitaya, N. Ezaki, J. Nishimuta M. Yamauchi, J., et al.
  • Journal Title: J. Nutr. Sci. Vztaminol. 55 Pages: 15-21
  • NAID: 110007110613
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 「健康食品」中の大豆イソフラボンの定量と表示に関する研究 (2009)
  • Author(s): 石見佳子, 高野史, 山内淳, 他
  • Journal Title: 栄養学雑誌 67 Pages: 49-57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential Regulation of Extracellular Signal-related Kinase Phosphorylation by Vitamin D3 Analogs. (2008)
  • Author(s): Inoue, E. Ishimi, Y. and Yamauchi, J. * (* corresponding author)
  • Journal Title: Biosci. Biotechnol. Biochem. 72(1) Pages: 246-249
• [Journal Article] Differential Regulation of Extracenular Signal-related Kinase Phosphorylation by Vitam in D3 Analogs (2008)
  • Author(s): Inoue, E.Ishimi, Y.and Yamauchi, J.
  • Journal Title: Biosci.Bieteehnol.Biochenm 72 Pages: 246-249
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AMP活性化プロテインキナーゼシグナル伝達による糖新生酵素遺伝子発現調節機構 (2007)
  • Author(s): 山内 淳
  • Journal Title: IL SI Japan 89 Pages: 10-19
• [Journal Article] AMP-Activated Protein Kinase Regulates PEPCK Gene Expression by Direct Phosphorylation of a Novel Zinc Finger Transcription Factor. (2006)
  • Author(s): Inoue, E. and Yamauchi, J. * (* corresponding author)
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 351 Pages: 793-799
• [Journal Article] The establishment of a HeLa cell-line demonstrating rapid mitogen-activated protein kinase phosphorylation in response to 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 by stable transfection of chick skeletal muscle cDNA library. (2006)
  • Author(s): Yamauchi, J.* (* corresponding author)
  • Journal Title: Biosci. Biotechnol. Biochem. 70(1) Pages: 312-315
• [Presentation] 脂肪細胞におけるRBP遺伝子発現調節機構の解析 (2008)
  • Author(s): 山内淳, 井上絵里奈
  • Organizer: 第62回日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 女子栄養大学(埼玉)
  • Year and Date: 2008-05-03
• [Presentation] ビタミンDによるnon-genomic作用機構の解析 (2007)
  • Author(s): 山内 淳、井上 絵里奈
  • Organizer: 第61回日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2007-05-20
• [Presentation] AMP-activated protein kinase regulates PEPCK gene expression by direct phosphorylation of a novel Zn-finger transcription factor. (2006)
  • Author(s): Yamauchi, J, Inoue, E.
  • Organizer: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] AMP活性化プロテインキナーゼによってリン酸化される新規転写調節因子の解析 (2005)
  • Author(s): 山内淳、井上絵里奈
  • Organizer: 第59回日本栄養・食糧学会大会シンポジウム「分子栄養学の最前線」
  • Place of Presentation: 東京農業大学(東京)
  • Year and Date: 2005-05-14
• [Presentation] 糖新生系酵素遺伝子発現を調節する新規転写因子の解析 (2005)
  • Author(s): 山内淳
  • Organizer: 第307回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • Place of Presentation: お茶の水女子大学(東京)
  • Year and Date: 2005-03-04
• [Book] AMP活性化プロテインキナーゼシグナル伝達による糖新生酵素遺伝子発現調節機構 (2007)
  • Author(s): 山内淳
• [Patent(Industrial Property Rights)] AMPプロテインキナーゼによってリン酸化される新規転写因子とその遺伝子 (2004)
  • Inventor(s): 山内淳
  • Industrial Property Rights Holder: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • Filing Date: 2004-11-29