Design and synthesis of non-secosteroidal ligands for VDR

• Project/Area Number: 19590115
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: KURIHARA Masaaki National Institute of Health Sciences, 有機化学部 (20205206)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2008: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2007: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: デノボ設計 / ビタミンDレセプター / ノンセコ型

Research Abstract

活性型ビタミンD3 (1α, 2-ジヒドロキシビタミンD3 ; 1α,25(OH)2D3)は核内受容体の一つであるビタミンD受容体(Vitamin D Receptor; VDR)と特異的に結合し、標的遺伝子群の発現を転写レベルで制御している。その生理活性は、カルシウム調節、細胞の分化誘導作用、免疫調節作用などと多岐にわたる。ビタミンD3 誘導体などのVDRリガンドは骨粗鬆症や抗ガン剤などとして期待されており、VDRは骨粗鬆症治療薬や抗ガン剤をはじめとした医薬品開発のターゲット分子となっている。1999年に報告された非セコステロイド型リガンドである LG190178はラセミ体として報告され、4つ存在する立体異性体の活性についての詳細は不明であった。そこで、4つの立体異性体の合成を行い、転写活性を調べたところ、(2S,2'R)体 ; YR301のみが強い活性を有することを見いだした。さらにYR301とVDR の複合体のX線構造解析に成功した。それによりYR301 の詳細な結合様式が明らかとなった。また、コンピュータによるモデリングの妥当性も証明できた

Research Products

• [Journal Article] Isolation and structural elucidation of cyclopentynafil and N-octylnortadalafil found in a dietary supplement (2009)
  • Author(s): T. Hasegawa, K. Takahashi, M. Saijo, T. Ishii, T. Nagata, M. Kurihara, Y. Haishima, Y. Goda, N. Kawahara
  • Journal Title: Chem. Pharm. Bull. 57 Pages: 185-189
  • NAID: 110007042049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and Screening Strategies for α-Glucosidase Inhibitors Based on Enzymological Information (2009)
  • Author(s): W. Hakamata, M. Kurihara, H. Okuda, T. Nishio, T. Oku
  • Journal Title: Curr. Top. Med. Chem. 9 Pages: 3-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, Synthesis, and Biological Activity of Boronic acid-Based Histone Deacetylase Inhibitors (2009)
  • Author(s): N. Suzuki, T Suzuki, Y. Ota, T. Nakano, M. Kurihara, H. Okuda, T. Yamori, H. Tsumoto, H. Nakagawa, N. Miyata
  • Journal Title: J. Med. Chem. 52 Pages: 2909-2922
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HelicalScrew Directions of Diastereo- isomeric Cyclic α-Amino Acid Oligomers (2009)
  • Author(s): Nagano, M., Tanaka, M., Doi, M., Demizu, Y., Kurihara, M., Suemune, H.
  • Journal Title: Org. Lett. 11 Pages: 1135-1137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helical-Screw Directions of Diastereoisomeric Cyclic α-Amino Acid Oligomers (2009)
  • Author(s): Nagano, M., Tanaka, M., Doi, M., Demizu, Y., Kurihara, M., Suemune, H.
  • Journal Title: Org. Lett. 11 Pages: 1135-1137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isolation and structural elucidation of cyclopentynafil and Noctylnortadalafil found in a dietary supplement (2009)
  • Author(s): T. Hasegawa, K. Takahashi, M. Saijo, T. Ishii, T. Nagata, M. Kurihara, Y. Haishima, Y. Goda, N. Kawahara
  • Journal Title: Chem. Pharm. Bull. 57 Pages: 185-189
  • NAID: 110007042049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Computational Study on Helical Structure of α, α-Disubstituted Oligopeptides Containing Chiral α-Amino Acid (2009)
  • Author(s): M. Kurihara, Y. Sato, N. Yamagata, H. Okuda, M. Nagano, Y. Demizu, M. Doi, M. Tanaka, H. Suemune
  • Journal Title: Peptide Science 2008 2008 Pages: 149-150
  • NAID: 10027166112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of chiral cyclic α, α-disubstituted amino acid having azido functions and its oligopeptides (2009)
  • Author(s): H. Takazaki, M. Tanaka, N. Kawabe, M. Nagano, M. Doi, M. Kurihara, H. Suemune
  • Journal Title: Peptide Science 2008 2008 Pages: 159-160
  • NAID: 10027166134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cooperative Strand Invasion by Peptide Nucleic Acid (2009)
  • Author(s): Sugiyama, T., Imamura, Y., Kurihara, M., Kittaka, A
  • Journal Title: Peptide Science 2008 2008 Pages: 481-282
  • NAID: 10027166751
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure Basis for Recognition of High Mannose Type Glycan Transport Lectin VIP36 (2009)
  • Author(s): T. Satoh, N. P. Cowieson, W. Hakamata, H. Ideo, K. Fukushima, M. Kurihara, K. Kato, K. Yamashita, S. Wakatsuki
  • Journal Title: PF NEWS 25 Pages: 17-22
• [Journal Article] (2S,2'R)-Analogue of LG190178 is a major active isomer (2008)
  • Author(s): W. Hakamata, Y. Sato, H. Okuda, S. Honzawa, N. Saito, S. Kishimoto, A. Yamamoto, T. Sugiura, A. Kittaka, M. KuriharaW. Hakamata, Y. Sato, H. Okuda, S. Honzawa, N. Saito, S. Kishimoto, A. Yamamoto, T. Sugiura, A. Kittaka, M. Kurihara
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 Pages: 120-123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The 2α-(3-hydroxypropyl) group as an active motif in vitamin D3 analogues as agonists of the mutant vitamin D receptor (Arg274Leu) (2008)
  • Author(s): S. Honzawa, Y. Yamamoto, A. Yamashita, T. Sugiura, M. Kurihara, M. A. Arai, S. Kato, A. Kittaka
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. 16 Pages: 3002-3024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure of the ligand-binding domain of rat VDR in complex with a nonsecosteroidal vitamin D3 analogue YR301 (2008)
  • Author(s): S. Kakuda, K. Okada, H. Eguchi, K. Takenouchi, W. Hakamata, M. Kurihara, M. Takimoto-Kamimura
  • Journal Title: Acta Crystallogr. F 64 Pages: 970-973
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure of the ligand-binding domain of rat VDR in complex with a nonsecosteroidal vitamin D_3 analogue YR301 (2008)
  • Author(s): S. Kakuda, K. Okada, H. Eguchi, K. Takenouchi, W. Hakamata, M. Kurihara, M. Takimoto-Kamimura
  • Journal Title: Acta Crystallogr. F 64 Pages: 970-973
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2S,2'R)-Analogue of LG190178 is a major active isomer (2008)
  • Author(s): W.Hakamata, Y.Sato, H.Okuda, S.Honzawa, N.Saito, S.Kishimoto, A.Yamamoto, T.Sugiura, A.Kittaka, M.Kurihara,
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. 18 Pages: 120-123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The 2α-(3-hydroxypropyl)group as an active motif in vitamin D_3 analogues as agonists of the mutant vitamin D receptor(Arg274Leu) (2008)
  • Author(s): S.Honzawa, Y.Yamamoto, A.Yamashita, T.Sugiura, M.Kurihara, M.A. Arai, S.Kato, A. Kittska
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem 16 Pages: 3002-3024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural basis for recognition of high-mannose type glycoproteins by mammalian transport lectin VIP36 (2007)
  • Author(s): T.Satoh, N.Cowieson, W.Hakamats, H.Ideo, K.Fukushima, M.Kurihara, R.Kato, K.Yamashita, S.Wakatsuki
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 282 Pages: 28246-28255
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ノンセコステロイド型VDRリガンドの設計と合成 (2009)
  • Author(s): 岩井すみれ, 金子文也, 佐藤由紀子, 出水庸介, 奥田晴宏, 栗原正明
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ノンセコ型リガンドとVDR の結合様式 (2009)
  • Author(s): 金子文也, 岩井すみれ, 佐藤由紀子, 出水庸介, 奥田晴宏, 角田真二, 岡田和久, 江口広志, 上村みどり, 高木健一郎, 竹之内一弥, 栗原正明
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ノンセコ型リガンドとVDRの結合様式 (2009)
  • Author(s): 金子文也, 岩井すみれ, 佐藤由紀子, 出水庸介, 奥田晴宏, 角田真二, 岡田和久, 江口広志, 上村みどり, 高木健一郎, 竹之内一弥, 栗原正明
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] α,α-ジ置換アミノ酸ペプチドのコンフォメーション予測 (2009)
  • Author(s): 栗原正明, 佐藤由紀子, 山縣奈々子, 出水庸介, 奥田晴宏, 長野正展, 土井光暢, 田中正一, 末宗洋
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] PET薬合成のための固相法によるF導入反応の開発 (2009)
  • Author(s): 佐野嘉一, 寺山直樹, 出水庸介, 奥田晴宏, 井上英史, 栗原正明
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] コンフォメーション変化するモデルペプチドの設計と合成 (2009)
  • Author(s): 山縣奈々子, 佐藤由紀子, 出水庸介, 奥田春宏, 井上英史, 栗原正明
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] キラルアセタールを有する六員環状アミノ酸の合成とそのペプチドのコンフォメーション解析 (2009)
  • Author(s): 石川奈保子, 田中正一, 栗原正明, 末宗洋
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ヘリカルペプチドを触媒とした不斉エポキシ化反応 (2009)
  • Author(s): 長野正展, 田中正一, 栗原正明, 土井光暢, 末宗洋
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] キラルアセタールを有する6員環状アミノ酸とそのペプチドの合成 (2008)
  • Author(s): 石川奈保子, 田中正一, 長野正展, 栗原正明, 末宗洋
  • Organizer: 第45回化学関連支部合同九州大会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 2008-07-05
• [Presentation] 4つの不斉中心を有する6員環状アミノ酸とそのペプチドの合成 (2008)
  • Author(s): 反田和宏, 田中正一, 栗原正明, 末宗洋
  • Organizer: 第45回化学関連支部合同九州大会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 2008-07-05
• [Presentation] ビタミンDレセプターノンセコ型リガンドの設計と合成 (2008)
  • Author(s): 金子文也, 佐藤由紀子, 袴田航, 奥田晴宏, 本澤忍, 山下純, 杉浦隆之, 橘高敦史, 加藤茂明, 栗原正明
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] VDR及び変異VDRに作用するノンセコ型リガンドの設計と合成 (2008)
  • Author(s): 金子文也、佐藤由紀子、岩井すみれ、本澤 忍、山下純、橘高敦史、加藤茂明、奥田晴宏、栗原正明
  • Organizer: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 環状ジ置換アミノ酸によるヘリカル二次構造の制御と不斉エポキシ化反応への応用 (2008)
  • Author(s): 長野正展, 田中正一, 栗原正明, 土井光暢, 末宗洋
  • Organizer: 第6回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Helical-screw handedness of peptides composed of diastereois omeric cyclic amino acids (2008)
  • Author(s): Nagano, M., Tanaka, M., Doi, M., Kurihara, M., Suemune, H.
  • Organizer: 30th European Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
• [Presentation] Controlling α-helical secondary structure of oligopeptides and its use as a chiral catalyst (2008)
  • Author(s): Tanaka, M., Nagano, M., Demizu, Y., Doi, M., Kurihara, M., Suemune, H.
  • Organizer: 30th European Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
• [Presentation] キラルアセタール部位を有する環状アミノ酸とそのペプチドの合成 (2008)
  • Author(s): 石川奈保子, 田中正一, 栗原正明, 末宗洋
  • Organizer: 第25回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] Cooperative strand invasion by peptide nucleic acid (2008)
  • Author(s): T. Sugiyama, Y. Imamura, M. Kurihara, A. Kittaka
  • Organizer: 第45回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Computational study on helical structure of α, α-disubstituted oligopeptides containing chiral α -amino acids (2008)
  • Author(s): M. Kurihara, Y. Sato, N. Yamagatal, H. Okuda, M. Nagano, Y. Demizu, M. Doi, M. Tanaka, H. Suemune
  • Organizer: 第45回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Design and synthesis of chiral cyclic α, α-disubstituted amino acid having azido functions and its oligopeptides (2008)
  • Author(s): H. Takazaki, M. Tanaka, N. Kawabe, M. Nagano, M. Doi, M. Kurihara, H. Suemune
  • Organizer: 第45回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 環状アミノ酸含有ヘリカルペプチドを用いた不斉エポキシ化反応 (2008)
  • Author(s): 長野正展, 田中正一, 末宗洋, 土井光暢, 栗原正明
  • Organizer: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ノンセコ型 VDR リガンドの設計と合成 (2007)
  • Author(s): 佐藤由紀子、金子文也、袴田 航、本澤 忍、山下 純、橘高敦史、加藤茂明、奥田晴宏
  • Organizer: 第26 回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 相模原
• [Presentation] ノンセコ型VDRリガンドの設計と合成 (2007)
  • Author(s): 栗原 正明、佐藤 由紀子、金子 文也、袴田 航、本澤 忍、山下 純、橘高 敦史、加藤 茂明、奥田 晴宏
  • Organizer: 第26回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 相模原