The epigenetic control of nuclear receptor functions in response to environmental stress

• Project/Area Number: 19590124
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Environmental pharmacy
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: SATOSHI Numazawa Showa University, 薬学部, 准教授 (80180686)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2008: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2007: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 環境衛生学 / 薬物代謝 / 核内受容体 / 薬物代謝酵素 / エピジェネティクス / 酵素誘導 / エピジェネティック調節 / 転写因子 / クロマチン構造

Research Abstract

本研究は、フェノバルビタール(PB)型のシトクロムP450(CYP)誘導剤によりAMP活性化キナーゼ(AMPK)が活性化することをin vivoにおいて明らかにした。また、PBによるCYP2B誘導が減弱し、さらにconstitutive active receptor(CAR)の核移行及びPB応答配列(PBREM)の転写活性が起きない肝がんモデルにおいて、PBによるAMPKの活性化が全く生じなかった。さらに、AMPK活性化は、CARの核移行とPBREMの転写活性化を誘導し、AMPKを阻害するとPBによるPBREM転写活性化及びCyp2b誘導作用が抑制されたことから、PBによるAMPKの活性化とCyp2bの誘導には強い因果関係が存在することが明らかとなった。しかし、AMPK活性化剤は、Cyp2b誘導作用を示さなかったことから、AMPK活性化は、in vivoにおいてCYP2B遺伝子の転写に対する必要十分条件ではないことが明らかとなった。そこで、PBによるCYP2B誘導のエピジェネティックな調節について解析したところ、AMPK活性化はPBREM領域付近のクロマチンの活性化とは無関係であることが示され、プロモーター領域における他の転写因子との相互作用が重要であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of the susceptibility to oxidative stress by cysteine availability in pancreatic beta-cells (2008)
  • Author(s): Numazawa S, Sakaguchi H, Aoki R, Taira T, Yoshida T.
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol. 295
• [Journal Article] Negative feedback regulation of lipopolysaccharide-induced inducible nitric oxide synthase gene expression by heme oxygenase-1 induction in macrophages (2008)
  • Author(s): Ashino T, Yamanaka R, Yamamoto M, Shimokawa H, Sekikawa K, Iwakura Y, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T.
  • Journal Title: Mol Immunol. 45 Pages: 2106-15
• [Journal Article] Regulation of the susceptibility to oxidative stress by cysteine availability in pancreatic beta-cells. (2008)
  • Author(s): Numazawa S, Sakaguchi H, Aoki R, Taira T, Yoshida T.
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol 295
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Negative feedback regulation of lipopolysaccharide-induced inducible nitric oxide synthase gene expression by heme oxygenase-1 induction (2008)
  • Author(s): Ashino T, Yamanaka R, Yamamoto M, Shimokawa H, Sekikawa K, Iwakura Y, Shioda s, Numazawa s, Voshida T.
  • Journal Title: Mol Immunol 45 Pages: 2106-2115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Negative feedback regulation of lipopolysaccharide-induced induciblenitric oxide synthase gene expression by heme oxygenase-1 induction (2008)
  • Author(s): Ashino T, Yamanaka R, Yamamoto M, Shimokawa H, Sekikawa K, Iwakura Y, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T.
  • Journal Title: Mol Immunol. 45・7 Pages: 2106-2115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The anti-inflammatory activity of Phellinus linteus (Berk. & M.A. Curt.) is mediated through the PKCdelta/Nrf2/ARE signaling to up-regulation of heme oxygenase-1 (2007)
  • Author(s): Kim BC, Jeon WK, Hong HY, Jeon KB, Hahn JH, Kim YM, Numazawa S, Yosida T, Park EH, Lim CJ.
  • Journal Title: J Ethnopharmacol 113 Pages: 240-7
• [Journal Article] The anti-inflammatory activity of Phellinus linteus (Berk,&M.A.Curt.) is mediated through the PACdelta/Nrf2/ARE signaling to up-regulation of heme oxygenase-1 (2007)
  • Author(s): Kim BC, Jeon WK, Hong HY, Jeon KB, Hahn JH, Kim YM, Numazawa S, Yosida T, Park EE, Lim CJ.
  • Journal Title: J Ethnopharmacol. 113・2 Pages: 240-247
  • Peer Reviewed
• [Presentation] フェノバルビタールによるCYP2Bプロモーター領域の調節 (2008)
  • Author(s): 進藤 佐和子、沼澤 聡、吉田 武美
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2008-03-27