Regulation of MDMX oncoprotein by genomic stresses

• Project/Area Number: 19590295
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: OKAMOTO Koji National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East, 研究所及び東病院臨床開発センター・早期がん研究プロジェクト, 室長 (80342913)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2008: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2007: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 癌 / シグナル伝達 / Mdmx / Mdm2 / p53 / cancer / neuroblastoma / neuron

Research Abstract

MDM2とMDMXは蛋白構造の類似した癌遺伝子産物であるが、ともにp53活性の制御機構において中心的な働きを担うと考えられている。申請者は、細胞質MDMXがMDM2と協調的に働き、p53を核外に引き止める事によりp53活性を抑制する事を発見した。さらに、神経芽細胞腫においても同様に両癌遺伝子産物が協調してp53の核外蓄積に関与している事を示し、p53不活性化の新たなメカニズムの一端を明らかにした。一方、DNA傷害等のストレスにより、神経芽細胞腫におけるp53の細胞内蓄積は消失し、p53の核内レベルでの上昇とともにその活性化が認められた。従って、MDM2とMDMXによるp53の細胞内局在の変化はゲノムストレスにより制御されると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Cytoplasmic Tethering is involved in Synergistic Inhibition of p53 by Mdmx and Mdm2. (2009)
  • Author(s): C. Ohtsubo, D. Shiokawa, M. Kodama, C. Gaiddon, H. Nakagama, A. G. Jochemsen, Y. Taya, and K. Okamoto
  • Journal Title: Cancer Science Pages: 0-0
  • NAID: 10027192333
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequent inactivation of A20 in B-cell lymphomas. (2009)
  • Author(s): M. Kato (the names of 21 authors omitted) K. Okamoto, K. Tobinai, H. Nakagama, T. Nakahata, T. Yoshino, Y. Kobayashi, and S. Ogawa
  • Journal Title: Nature in press Pages: 0-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysine-independent turnover of cyclin G1 can be stabilized by B'alpha subunits of protein phosphatase 2A. (2009)
  • Author(s): H. Li, K. Okamoto, M. J. Peart, and C. Prives
  • Journal Title: Mol. Cell Biol. 29 Pages: 919-928
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysine-independent turnover of cyclin G1 can be stabilized by B'alpha subunits of protein phosphatase 2A (2009)
  • Author(s): H. Li, et al.
  • Journal Title: Mol. Cell Biol. 29 Pages: 919-928
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytoplasmic Tethering is involved in Synergistic Inhibition of p53 by Mdmx and Mdm2 (2009)
  • Author(s): C. Ohtsubo, et al.
  • Journal Title: Cancer Science (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hedgehog signaling overrides p53-mediated tumor suppression by activating Mdm2. (2008)
  • Author(s): Y. Abe, E. Oda-Sato, K. Tobiume, K. Kawaguchi, Y. Taya, K. Okamoto, M. Oren, and N. Tanaka
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 Pages: 4838-4843
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hedgehog signaling overrides p53-mediated tumor suppression by activating Mdm2 (2008)
  • Author(s): Y. Abe, et al.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 Pages: 4838-4843
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple neurotoxic stresses converge on MDMX proteolysis to cause neuronal apoptosis. (2007)
  • Author(s): S. Benosman, I. Gross, N. Clarke, A. G. Jochemsen, K. Okamoto, J. P. Loeffler, and C. Gaiddon
  • Journal Title: Cell Death & Differentiation 14 Pages: 2047-2057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple neurotoxic stresses converge on MDMX proteolysis to cause neuronal apoptosis. (2007)
  • Author(s): Benosman, et. al.
  • Journal Title: Cell Death & Differentiation 14 Pages: 2047-2057
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 細胞腫において、Mdmx及びMdm2癌遺伝子産物は協調してp53を細胞束する事により、その活性を抑制する (2008)
  • Author(s): 岡本康司
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸市(神戸ポートアイランド)
  • Year and Date: 2008-12-09
• [Presentation] 神経芽細胞腫において、Mdmx及びMdm2癌遺伝子産物は協調してp53を細胞質に拘束する事により、その活性を抑制する (2008)
  • Author(s): 岡本康司
  • Organizer: 第67回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋市(名古屋国際会議場)
  • Year and Date: 2008-10-28
• [Presentation] 神経芽細胞腫において、Mdmx及びMdm2癌遺伝子産物は協調してp53を細胞質に拘束する事により、その活性を抑制する (2008)
  • Author(s): 岡本康司、中釜斉、田矢洋一
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会、第31回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸市(神戸ポートアイランド)
• [Presentation] 神経芽細胞腫において、Mdmx及びMdm2癌遺伝子産物は協調してp53を細胞質に拘束する事により、その活性を抑制する (2008)
  • Author(s): 岡本康司、中釜斉、田矢洋一
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋市(名古屋国際会議場)
• [Presentation] BHBN誘発マウス浸潤性膀胱がんにおけるゲノムDNAコピー数の変化 (2008)
  • Author(s): 金本一洋、岡本康司、福田博政、落合正子、杉村隆、中釜斉
  • Organizer: 第23回発癌病理学会
  • Place of Presentation: 三重・鳥羽市(鳥羽国際ホテル)
• [Presentation] Mdmx癌遺伝子はMdm2ユビキチンリガーゼの活性化を介してp53を抑制する (2007)
  • Author(s): 大坪千裕、田矢洋一、岡本康司
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜市(バシフィコ横浜)
• [Presentation] Mdmx/Mdm2癌遺伝子産物によるユビキチン化制御機構の破綻とその病理学的役割 (2007)
  • Author(s): 岡本康司、大坪千裕、Christian Gaiddon、田矢洋一
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会ワークショップ"シヌクレイノパチーと癌の統合的戦略"
  • Place of Presentation: 横浜市(バシフィコ横浜)
• [Presentation] Mdmx stimulates Mdm2-dependent ubiquitination and nuclear export of p53 (2007)
  • Author(s): 岡本康司、田矢洋一
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市(バシフィコ横浜)
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/p12earlylesion/p12earlylesion.html