MMP13 promotes prostate tumor growth in the bone microenvironment by activating TGF-β

• Project/Area Number: 19590400
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: FUTAKUCHI Mitsuru Nagoya City University, 大学院・医学研究科, 准教授 (60275120)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白井 智之 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60080066)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): SHIRAI Tomoyuki 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60080066)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2008: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2007: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 腫瘍 / 骨転移 / 前立腺癌 / TGF-beta / MMP13 / 骨微小環境 / 腫瘍・間質相互作用 / プロテアーゼ / 骨芽細胞

Research Abstract

前立腺癌の骨転移巣では、腫瘍細胞と宿主の間質細胞である骨芽・破骨細胞が相互作用し骨転移巣が形成される。一方、MMPは腫瘍・間質相互作用で重要な役割を果たすことが知られている。本研究では、どのMMPがどのように骨微小環境での腫瘍間質相互作用に働くかを検討した。我々の開発した動物モデルを用い、ラット前立腺癌が溶骨・造骨性変化を伴い増殖する組織像が観察される骨浸潤先進部と対照として非浸潤部からRNAを抽出し、microarray解析した結果、浸潤先進部では、MMP7とMMP13が高発現していた。我々はMMP13に着目し、MMP13の免疫染色を行ったところ、ラットの骨芽細胞が陽性であった。さらにMMP13を抑制するONO4817をラットに経口投与したところ、骨浸潤先進部における活性型TGFβの濃度が減少し、破骨細胞の誘導と溶骨性変化の抑制が観察された。以上より、前立腺癌が増殖する骨微小環境では、潜在型TGFβが骨芽細胞由来のMMP13により活性化され、前立腺癌や破骨細胞にTGFβのシグナルが伝達された結果、前立腺癌の骨転移巣が進展することが考えられ、MMP13は骨微小環境での腫瘍・間質相互作用で重要な役割を果たすことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Transforming growth factor-beta signaling at the tumor-bone interface promotes mammary tumor growth and osteoclast activation (2009)
  • Author(s): Futakuchi, M., Nannuru, K. C., Varney, M. L., Sadanandam, A., Nakao, K., Asai, K., Shirai, T., Sato, S. Y., and Singh, R. K.
  • Journal Title: Cancer Sci 100 Pages: 71-81
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transforming growth factor-beta signaling at the tumor-bone interface promotes mammary tumor growth and osteoclast activation (2009)
  • Author(s): Futakuchi M
  • Journal Title: Cancer Sci 100 Pages: 71-81
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] enhances mammary tumor-induced osteolysis by generating soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (2008)
  • Author(s): Wilson, T. J., Nannuru, K. C., Futakuchi,M., Sadanandam, A., and Singh, R. K. Cathepsin G
  • Journal Title: Cancer Res. 68 Pages: 5803-5811
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transforming growth factor beta derived from bone matrix promotes cell proliferation of prostate cancer and osteoclast activation-associated osteolysis in the bonemicroenvironment (2008)
  • Author(s): Sato, S., Futakuchi, M., Ogawa, K., Asamoto, M., Nakao, K., Asai, K., and Shirai, T.
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 316-223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differences in expression patterns of cell cycle regulators after cessation of genotoxic and non-genotoxic carcinogen treatment in the rat forestomach (2008)
  • Author(s): Mizoguchi, Y., Ogawa, K., Futakuchi, M., Takahashi, S., Hirose, M., and Shirai, T
  • Journal Title: J Toxicol Pathol 21 Pages: 77-87
  • NAID: 10027893586
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of heat therapy using magnetic nanoparticles conjugated with cationic liposomes on prostate tumor in bone (2008)
  • Author(s): Kawai, N., Futakuchi, M., Yoshida, T., Ito, A., Sato, S., Naiki, T., Honda, H., Shirai, T., and Kohri, K.
  • Journal Title: Prostate 68 Pages: 784-792
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modifying effects of chitin, chitosan and their related compounds on 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]qu inoxaline (MeIQx) in a rat medium-term hepatocarcinogenesis model, and their post-initiation effects in a female rat 2-stage multi-organ carcinogenesis model (2008)
  • Author(s): Kawabe, M., Futakuchi, M., Tamano, S., Shirai, T., and Hirose, M.
  • Journal Title: Food Chem Toxicol 46 Pages: 2758-2763
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cathepsin G enhances mammary tumor-induced osteolysis by generating soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (2008)
  • Author(s): Wilson TJ
  • Journal Title: Cancer Res 68 Pages: 5803-5811
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transforming growth factor beta derived from bone matrix promotes cell proliferation of prostate cancer and osteoclast activation-associated osteolysis in the bone microenvironment (2008)
  • Author(s): Sato, S.
  • Journal Title: Cancer Science 99 Pages: 316-323
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of heat therapy using magnetic nanoparticles conjugated with cationic liposomes on prostate tumor in bone (2008)
  • Author(s): Kawai, N.
  • Journal Title: Prostate 26(印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spleen but not tumor infiltration bydendritic and T cells is increased by intravenous adenovirus-Flt3 ligand injection (2007)
  • Author(s): Solheim, J. C., Reber, A. J., Ashour, A. E., Robinson, S., Futakuchi, M., Kurz, S. G., Hood, K., Fields, R. R., Shafer, L. R., Cornell, D., Sutjipto, S., Zurawski, S., LaFace, D. M., Singh, R. K., and Talmadge, J. E.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther 14 Pages: 364-371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Both early and late stages of hepatocarcinogenesis are enhanced in cx32 dominant negative mutant transgenic rats with disrupted gap junctional intercellular communication (2007)
  • Author(s): Hokaiwado, N., Asamoto, M., Futakuchi, M., Ogawa, K., Takahashi, S., and Shirai, T.
  • Journal Title: J Membr Biol 218 Pages: 101-106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined chemopreventive effects of perilla or corn oil and indomethacin in a rat medium-term multi organ carcinogenesis model (2007)
  • Author(s): Futakuchi, M., Hirose, M., Kawabe, M., Yamaguchi, T., Sato, S.-Y., and Shirai, T.
  • Journal Title: J Toxicol Pathol 20 Pages: 245-252
  • NAID: 10025854953
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の増殖機構 : TGFβとプロテアーゼの関与 (2008)
  • Author(s): 二口充, 佐藤慎哉, 白井智之, 津田洋幸
  • Organizer: 第26回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-10-29
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の進展に対するDocetaxelの効果 (2008)
  • Author(s): 佐藤慎哉, 二口充, 小川久美子, 白井智之
  • Organizer: 第17回日本がん転移学会総会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2008-07-25
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の増殖におけるMMP7・MMP13の役割と治療標的としての有用性 (2008)
  • Author(s): 二口充, 佐藤慎哉, 小川久美子, 白井智之
  • Organizer: 第17回日本がん転移学会総会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2008-07-25
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の増殖におけるMMP7・MMP13の役割と治療・標的としての有用性 (2008)
  • Author(s): 二口 充
  • Organizer: 第17回日本癌転移学会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2008-07-25
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の進展に対するDocetaxelの効果 (2008)
  • Author(s): 佐藤 慎哉
  • Organizer: 第17回日本癌転移学会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2008-07-25
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の進展に及ぼすCOX2阻害剤の効果 (2008)
  • Author(s): 佐藤慎哉, 二口充, 小川久美子, 内木綾, 白井智之
  • Organizer: 第15回日本がん予防学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 骨微小環境に腫瘍・間質相互作用におけるMMP13の役割 (2008)
  • Author(s): 二口充, 佐藤慎哉, 鈴木周五, 小川久美子, 朝元誠人, 白井智之
  • Organizer: 第97回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 石川
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Presentation] Inhibition of prostate carcinogenesis by ellagic acid in vitro and in vivo (2008)
  • Author(s): Chewonarin, T., 朝元誠人, 小川久美子, 唐明希, 二口充, 白井智之
  • Organizer: 第24回日本毒性病理学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-02-07
• [Presentation] 前立腺癌の骨微小環境下での増殖機構 (2007)
  • Author(s): 二口充, 佐藤慎哉, 小川久美子, 白井智之
  • Organizer: 第10回癌と骨病変研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-17
• [Presentation] 前立腺がんの骨微小環境下での増殖機構 (2007)
  • Author(s): 二口 充
  • Organizer: 第10回癌と骨病変研究会
  • Place of Presentation: 癌研有明病院 吉田講堂
  • Year and Date: 2007-11-17
• [Presentation] MMP13 promotes prostate tumor growth in the bone microenvironment by activating TGF-b. (2007)
  • Author(s): Mitsuru Futakuchi
  • Organizer: 第66回 日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-10-05
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の増殖機構とその抑制 (2007)
  • Author(s): 二口充
  • Organizer: 第12回前立腺那須フォーラム
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 2007-09-08
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の進展 : COX2阻害剤による溶骨性変化の抑制 (2007)
  • Author(s): 佐藤慎哉, 二口充, 小川久美子, 白井智之
  • Organizer: 第16回日本がん転移学会総会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2007-07-09
• [Presentation] 骨微小環境における前立腺癌の発育 : TGF-βの活性化機構と腫瘍の進展 (2007)
  • Author(s): 二口充, 佐藤慎哉, 小川久美子, 白井智之
  • Organizer: 第16回日本がん転移学会総会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2007-07-09
• [Presentation] 微小環境における前立腺癌の発育:TGF-bの活性化機構と腫瘍の進展 (2007)
  • Author(s): 二口 充
  • Organizer: 第16回日本がん転移学会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場
  • Year and Date: 2007-07-09
• [Presentation] Suppressive effect of COX inhibitor on osteolysis associated with prostate tumor growth in the bone microenvironment (2007)
  • Author(s): Sato, S., Futakuchi, M., Asamoto, M., Azman, S., Naiki-Ito, A., and Shirai, T.
  • Organizer: 66th Annual Meeting of the Japanese cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] TGF-beta derived from bone promoted the development of prostate cancer bone metastasis. (2007)
  • Author(s): Futakuchi, M., Sato, S., Asamoto, M., Takahashi, S., and Shirai, T.
  • Organizer: 66th Annual Meeting of the Japanese canser Association
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] Up-regulation of soluble RANKL at tumor-bone interface is critical for mammary tumor-induced osteolysis (2007)
  • Author(s): Kalyan, C. N., Futakuchi, M., Wilson, T. J., Singh, R. K., Varney, L. M., Vincent, T. M., and Marcusson, E. G.
  • Organizer: 98th Annual Meeting of American Association for Cancer Research Los Angeles
  • Place of Presentation: CA
• [Presentation] 前立腺癌の進展に伴う骨微小環境におけるTGF-βの役割 (2007)
  • Author(s): 佐藤慎哉, 朝元誠人, 二口充, 内木綾, 白井智之
  • Organizer: 第96回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 前立腺癌骨転移巣を促進するTGF-βの活性化機構の検索 (2007)
  • Author(s): 二口充, 佐藤慎哉, 鈴木周五, 白井智之
  • Organizer: 第96回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/patho1.dir/home.htm