ユビキチンシステムによる造血幹細胞制御と白血病化

Research Project

Project/Area Number	19591136
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Research Field	Hematology
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	松岡佐保子慶應大, 医学部, 助教 (20317340)
Project Period (FY)	2007 – 2008
Project Status	Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help	¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000) Fiscal Year 2008: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000) Fiscal Year 2007: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords	造血幹細胞 / 白血病 / ユビキチン / Fbxw7 / c-Myc / Notch / p53
Research Abstract	ユビキチン-プロテオゾームシステムは細胞周期制御やアポトーシス、シグナル伝達、DNA修復などの様々な生理現象をたんぱく分解を通じて制御している。Fbxw7はSCF型のユビキチンリガーゼのコンポーネントで、Myc,cyclin E,Notch,c-Junなど細胞周期を正に回転させる分子のユビキチン化を制御している。Notchやc-Mycは、造血幹細胞の維持機構に重要な役割を果たしていることが以前より知られていることから、我々はFbxw7が造血幹細胞の細胞周期制御と造血の維持に何らかの働きをしているのではないかという仮説を立てた。そこで本研究では、血液細胞特異的にFbxw7を欠失するコンディショナルノックアウトマウスを作製し、主に造血幹細胞におけるFbxw7の役割について解析した。血液細胞特異的にFbxw7を欠失したマウスでは、細胞周期の過剰な促進とp53依存性のアポトーシスの亢進による造血幹細胞の減少が認められた。興味深いことに、Fbxw7の欠失は、経時的にp53の機能抑制を生じ、T-cell acute lymphoblastic leukemia(T-ALL)を発症させた。Fbxw7は、造血幹細胞の減少と白血病発症をともに抑制する分子として機能していることが明らかになった。我々はさらにヒトT-ALL患者症例の解析で、Fbxw7の変異を持つ症例があることを確認し、マウス同様ヒトでもFbxw7の機能低下がT-ALLの発症に関わっていることが示唆された。