SIRT1による神経細胞保護の分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number	19650090
Research Category	Grant-in-Aid for Exploratory Research
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Nerve anatomy/Neuropathology
Research Institution	Gifu International Institute of Biotechnology
Principal Investigator	伊藤雅史 Gifu International Institute of Biotechnology, 長寿・老化研究部, 部長 (80393114)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	原英彰岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (20381717) 野澤義則財団法人岐阜県研究開発財団岐阜県国際バイオ研究所, 生体酸化ストレス研究部, 部長 (10021362) 藤田泰典財団法人岐阜県研究開発財団岐阜県国際バイオ研究所, 長寿・老化研究部, 研究員 (30515888) 古川昭栄岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129) 梅村賢財団法人岐阜県研究開発財団岐阜県国際バイオ研究所, 長寿・老化研究部, 研究員 (10288061)
Project Period (FY)	2007 – 2008
Project Status	Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help	¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000) Fiscal Year 2008: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000) Fiscal Year 2007: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywords	SIRT1 / 神経細胞保護 / トランスジェニックマウス / 高次脳機能 / 網羅的遺伝子発現解析
Research Abstract	カロリー制限を行うと、生物の寿命が延長し、アルツハイマー病・パーキンソン病・脳梗塞を含む多岐にわたる疾患の発症・進行が抑制される。カロリー制限による酵母・線虫の寿命延長にはNAD依存性ヒストン脱アセチル化酵素Sir2の活性化が関与しており、その過剰発現により寿命が延長する。一方、哺乳動物のSir2ホモログであるSIRT1は、カロリー制限により脳で発現レベルが増加すること、ポリグルタミン病の線虫モデルでSir2の過剰発現により神経細胞死が抑制されること等が報告されたことから、SIRT1の活性化・過剰発現による神経細胞保護の可能性が示唆されている。本研究では、ラットNeuron Specific Enolase遺伝子のプロモーターにより、ヒトSIRT1遺伝子を神経細胞特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスを樹立し、そのマウスを用いてSIRT1の発現増加による神経細胞保護の可能性を検証した。その結果、中大脳動脈閉塞による脳梗塞、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)投与によるパーキンソン病、胸髄切断による脊椎損傷のいずれにおいても、SIRT1過剰発現による神経細胞保護効果は認められなかった。予想に反して、トランスジェニックマウスでは、記憶・学習能が障害されており、それは高齢マウスで著明に認められた。この結果は、SIRT1の活性化・過剰発現が認知機能を障害する可能性を示しており、アルツハイマー病の動物モデルでSIRT1阻害剤nicotinamideの投与により認知機能が改善したという最近の報告とも矛盾しない。SIRT1の活性・発現の調節による神経細胞保護の可能性、その高次脳機能に及ぼす影響については、さらに詳細かつ慎重な検討が望まれる。