| Project/Area Number |
19659017
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Biological pharmacy
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
鍋島 俊隆 Meijo University, 薬学部, 教授 (70076751)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新田 淳美 名古屋大学, 医学部付属病院, 准教授 (20275093)
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| Project Period (FY) |
2007 – 2009
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2009)
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| Budget Amount *help |
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2008: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | shati / piccolo / 薬物依存 / メタンフェタミン / ドパミン再取り込み / ドパミントランスポーター / cDNAサブトラクション法 / 側坐核 / cDNAサブストラクション法 / 遺伝子 / 神経科学 / 生体分子 |
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| Research Abstract |
本年度は、依存性薬物メタンフェタミン(METH)の投与によりマウス脳の側坐核において発現が有意に増加する因子として同定された新規機能分子'shati'および'piccolo'について、神経系における機能及び薬物依存に対する関与を、神経化学的、行動実験的手法をそれぞれ用い検証した。
shatiに関して免疫組織染色法による解析を行ったところ、グリア細胞ではなく神経細胞に局在していることが判明し、さらに各種受容体拮抗薬を用いた薬理学的解析により、METHによるshatiの発現増加はドパミンD1及びD2受容体を介して生じることが明らかとなった。また、前年度までに報告しているshatiのドパミン再取り込み促進効果はTNF-αの放出を介し発現していることが培養細胞を用いた実験により明らかとなり、shatiのMETH依存形成に対する抑制機能の根底にある分子機序が明らかとなった。
piccoloに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを作成し、脳室内投与することでpiccolo遺伝子のノックダウンを行ったところ、モリス水迷路試験において空間認知記憶の障害が認められた。また、海馬のCA1領域を用いた電気生理学的な解析においてはLTPの低下が認められた。さらに、マイクロダイアリシス法により,piccoloノックダウンマウスでは高カリウム刺激後のグルタミン酸の放出量の低下が認められた。以上の結果は、piccoloがグルタミン酸の放出制御により海馬依存的な学習・記憶に関与していることを示す結果であり、METHが惹起する空間作業記憶障害に関与している可能性が示唆された。
今後はさらに、遺伝子組み換え動物を用い、行動学的、神経化学的な解析を通して、shatiやpiccoloの依存形成メカニズムへの関与を解明し、薬物依存形成機構の解明と治療薬の開発に繋げたい。
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Report
(3 results)
Research Products
(83 results)
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[Journal Article]2010
Author(s)
野田幸裕, 毛利彰宏, 鍋島俊隆
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Journal Title
実践行動薬理学(第I編基礎編:行動薬理研究における実験技術10.統合失調症動物モデルとその評価法)(金芳堂)
Pages: 79-93
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[Journal Article]2010
Author(s)
永井拓, 鍋島俊隆, 山田清文
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Journal Title
実践行動薬理学(第II編応用編:行動薬理研究の現在、第4章報酬機構関連、3.依存性薬物による精神障害の分子機序)(金芳堂)
Pages: 272-281
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[Journal Article] An inducer for glial cell line-derived neurotrophic factor and tumor necrosis factor-α protects against methamphetamine-induced rewarding effects and sensitization.2007
Author(s)
Niwa, M., Nitta, A., Yamada, Y., Nakajima, A., Saito, K., Seishima, M., Shen, L., Noda, Y., Furukawa, S. and Nabeshima, T
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Journal Title
Biol. Psychiatry 61
Pages: 890-901
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Enduring vulnerability to reinstatement of methamphetamine-seeking behavior in glial cell line-derived neurotrophic factor mutant mice.2007
Author(s)
Yan, Y., Yamada, K., Niwa, M., Nagai, T., Nitta, A. and Nabeshima, T
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Journal Title
FASEB J. 21
Pages: 1994-2004
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[Journal Article] A novel molecule 'shati' is involved in methamphetamine-induced hyperlocomotion, sensitization, and conditioned place preference.2007
Author(s)
Niwa, M., Nitta, A., Mizoguchi, H., Ito, Y., Noda, Y., Nagai, T. and Nabeshima, T.
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Journal Title
J. Neurosci., 27
Pages: 7604-7615
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[Journal Article] Reinforcing effects of morphine are reduced in tissue plasminogen activator(tPA)-knockout mice.2007
Author(s)
Yan, Y., Yamada, K., Mizoguchi, H., Noda, Y., Nagai, T., Nitta, A. and Nabeshima, T.
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Journal Title
Neuroscience 146
Pages: 50-59
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[Journal Article] Repeated methamphetamine treatment impairs spatial working memory in rats:reversal by clozapine but not haloperidol.2007
Author(s)
Nagai, T., Takuma, K., Dohniwa, M., Ibi, D., Mizoguchi, H., Kamei, H., Nabeshima, T. and Yamada, K.
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Journal Title
Psychopharmacology(Berl.) 194
Pages: 21-32
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[Presentation] 覚せい剤により誘発される精神障害に対するガランタミンの効果2009
Author(s)
毛利彰宏, 野田幸裕, Dayong Wang, 安藤雄, 脇由香里, 古関竹直, 間宮隆吉, 鍋島俊隆
Organizer
第44回日本アルコール・薬物医学会総会・第21回日本アルコール精神医学会・第12回ニコチン・薬物依存研究フォーラム平成21年度合同学術集会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2009-09-08
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[Presentation] Tumor necrosis factor-α and its inducer inhibit drug-induced dependence.2007
Author(s)
Nabeshima, T., Niwa, M., Yamada, K., Saito, K., Seishima, M., Noda, Y. and Nitta, A.
Organizer
69th Annual Meeting of College on Problems of Drug Dependence
Place of Presentation
Quebec City, Canada
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[Presentation] The blocking mechanisms of Leu-I le against methamphetamine and morphine dependence in mice.2007
Author(s)
Nitta, A., Cen, X., Niwa, M., Ohya, Y., Yamada, Y., Nakajima, A., Saito, K., Seishima, M., Shen, L., Suzuki, M., Saito, K., Noda, Y., Furukawa, S. and Nabeshima, T.
Organizer
69th Annual Meeting of College on Problems of DrugDependence
Place of Presentation
Quebec City, Canada
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[Presentation] Tissue plasminogen activator-plasmin-protease activated receptor 1 system regulates rewarding effect of nicotine2007
Author(s)
Nagai, T., Ito, M., Nakamichi, M., Kamei, H., Fukakusa, A., Nabeshima, T., Takuma, K. and Yamada, K.
Organizer
69th Annual Meeting of College on Problems of Drug Dependence
Place of Presentation
Quebec City, Canada
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