新規薬物動態可視化解析法の開発

Research Project

Project/Area Number	19659031
Research Category	Grant-in-Aid for Exploratory Research
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Medical pharmacy
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	菱沼隆則 Tohoku University, 大学院・薬学研究科, 教授 (20199003)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山口浩明東北大学, 病院, 助教 (80400373)
Project Period (FY)	2007
Project Status	Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help	¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000) Fiscal Year 2007: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Keywords	蛍光プローブ / トランスポーター / 薬物動態 / 可視化 / 胆汁酸
Research Abstract	抗高脂血症薬であるpravastatinはコレステロール合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的に抑制し、コレステロールの生合成を抑制するスタチン系抗高脂血症薬であるが、そのトランスポーターに対する選択性についての詳細な検討は行われていない。そこでpravastatinの細胞内取込みを視覚的かつダイナミックに検討するため、pravastatinの蛍光標識体の合成と輸送解析を行った。 Pravastatinのカルボキシル基にp-nitrophenol(PNP)を導入し、PNP基をNε-z-L-lysineと置換することで、pravastatinのカルボキシル基とlysineのα-アミノ基を結合させた。次いでカルボキシル基をメチルエステルに転換し、このNε-z-L-lysineを加水分解により脱保護し、Nε-z-L-lysine付加体に導いた。さらに、ε-アミノ基を利用してnitrobenzofurazan(NBD)を合成した。この合成した蛍光標識化合物の輸送実験を、薬物トランスポーターOATP1B1およびOATP1B3安定発現HEK293細胞を用いて行った。蛍光pravastatin取り込み実験よりPravastatin(Nε-NBD)-lysineはOATP1B1の基質とはならないがOATP1B3の基質となることが明らかとなった。