神経変性疾患に有効な伝統薬物分子の探索とその治療戦略

• Project/Area Number: 19659175
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General internal medicine (including Psychosomatic medicine)
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 小松 かつ子 University of Toyama, 和漢医薬学総合研究所, 教授 (50225570)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 謙 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 准教授 (60418689) ; 東田 千尋 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助教 (10272931) ; 貫名 信行 富山大学, 独立行政法人理化学研究所・病因遺伝子研究グループ, グループディレクター (10134595)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2008: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2007: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
• Keywords: 伝統薬物 / 東洋医学 / 代替医療 / アルツハイマー病 / ハンチントン病 / 和漢薬 / 石菖蒲 / アルカロイド / アルッハイマー病

Research Abstract

1. 神経回路網の再構築により認知症を改善・治療できる活性分子の同定
ラット大脳皮質神経細胞にアミロイドβの活性部分配列Aβ(25-35)を処置して神経突起の萎縮を誘発させた。石菖蒲メタノールエキスの水画分について、クロマトグラフィー法により分離を行い、化合物を単離した。この化合物(10 μM)をAβ(25-35)と同時に神経細胞障害モデルに処置した結果、樹状突起伸展作用が認められた。一方、有意な軸索及び樹状突起伸展作用を示したβ-asaroneについて、神経細胞系でcalpain酵素(Ca^<2+>依存性プロテアーゼ)阻害作用を検討した結果、1 μMの濃度で有意な阻害活性が認められた。β-asaroneによる神経突起伸展作用の機序の一つとしてcalpain酵素阻害が関与していることが示唆された。
2. タンパク質凝集体産生を抑制する伝統薬物の同定
タンパク質凝集体産生抑制作用を示した生薬Aのメタノールエキス及び化合物の作用機序を検討した。ハンチンチン産生には影響がないことを確認したので、分解系についてプロテアソーム系及びオートファジー系について検討した結果、オートファジー阻害細胞においても凝集素阻害効果が認められ、一方プロテアソームを阻害すると効果が減弱することから、分解系、特にプロテアソーム系の活性化が作用機序に関与していることが示唆された。生薬エキス(10mg/kg)をハンチントン病モデルマウスに経口投与し、生存日数を検討した結果、コントロール群に比して延長した。また、投与群では機能の改善が見られ、病理学的にも核内封入体の減少が認められた。