破骨細胞のRANKオルタネイティブ・シグナル伝達を修飾するペプチドの創成

• Project/Area Number: 19659486
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Functional basic dentistry
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大谷 啓一 Tokyo Medical and Dental University, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10126211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 和広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (40272603)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2008: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2007: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
• Keywords: RANK / 破骨細胞 / NF-kB / Aly / Alyマウス / 大理石骨病 / NF-kB inducing kinase / 炎症性骨吸収治療薬

Research Abstract

炎症と骨吸収を抑制する効果を持つ薬物、すなわち炎症性骨吸収治療薬が開発を目的として以下の研究を行った。RANK/RANKL情報伝達システムは破骨細胞増殖・分化機構のキーファクターであるがRANK/RANKL情報伝達経路において、従来のNF-kB1(p50/p65)が核移行する古典的シグナル伝達経路以外にNF-kB2(P100/P52)/RelB複合体が転写活性を担う非古典的(オルタネイティブ)シグナル伝達経路が破骨細胞に存在することが明らかとなった。そこでNF-kB inducing kinase(NIK)に突然変異を起こしたAly/Alyマウスを用いてフェノタイプ解析を行ったところ、Aly/Alyマウスでは骨量の増加が認められ軽度の大理石骨病様の病態を示した。破骨細胞数の減少も認められ、NIKの異常が骨吸収抑制を引き起こすことが確認された。さらに骨吸収活性に関連するまた機能タンパク群(CathepsinK,RANK, ACPsae,MMP-9,CTR)メッセージの低下や、RelB, P52の核内移行が減少していることを確認した。さらにAly/AlyマウスにLPSを投与して炎症性骨吸収を惹起させたところ、野生型マウスに比較して骨吸収活性の低下が認められたことから炎症による骨吸収の増強が抑制されることを認めた。またin vitroの破骨細胞形成においてNIKを阻害する薬物を用いて検討を行ったところ、破骨細胞様細胞の減少と骨吸収窩形成能力が減退していた。以上の結果により、によりNIK-NF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路が、古典的シグナル伝達経路同様に破骨細胞形成あるいは骨吸収能力に重要であることが示唆された。このことからNF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路を新規薬物標的とした炎症性骨吸収治療薬開発の可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of the classical NF-kB pathway prevents OS teoclast bone-resorb ing activity (2009)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Shimokawa H. Jimi E, Aoki K, Ohya K.
  • Journal Title: J Bone Miner Metab 27(2) Pages: 13-139
• [Journal Article] Cathepsin K-Dependent Toll-Like Receptor 9 Signaling Revealed in Experimental Arthri tis. (2008)
  • Author(s): Asagiri M, Hirai T, KunigamiT, Kamano S, Gober H-J, Okamoto K, Nishikawa K, Latz E, Golenbock D. T, Aoki K, OhyaK, Imai Y, Morishita Y, Miyazono K, Kato S, Saftig P, Takayanagi H.
  • Journal Title: Science Vol. 319 Pages: 624-627
• [Journal Article] Lipopolysaccharide-induced bone resorption is increased in TNFtype 2 receptor-deficient mice in vivo. (2008)
  • Author(s): Mian MD, Saito H, Alles N, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K.
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Vol. 26 Pages: 469-477
  • NAID: 10024459458
• [Journal Article] A tumor necrosis factor receptor loop peptide mimic inhibitsbone destruction to the same extent as anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody in murine collagen-induced arthritis. (2007)
  • Author(s): Saito H, Kojima T, Takahashi M, Horne WC, Baron R, Amagasa T, Ohya K, Aoki K.
  • Journal Title: Arthritis and rheumatism 56 Pages: 1164-1174
• [Presentation] The control release of TNF-α is necessary to mimic the LPS-induced bone resorption on calvaria. (2009)
  • Author(s): Nagano K, Aoki K, Mian H, Alles N, Shimokawa H, MoriiotoN, Akiyoshi K, Ohya K.
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会.
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] NIK MUTATION IN ALY/ALY MICE CAUSES OSTEOPETROSIS AND REDUCE RANKL INDUCED OSTEOCLASTOGENESIS. (2008)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Mian MD, Yasuda H, Jimi E, Shimokawa H, Aoki R, Ohya K.
  • Organizer: 2nd International Conference on Osteoimmunology : Interactions of the Immune and Skeletal Systems
  • Place of Presentation: Rhodes (Greece)
• [Presentation] LPS投与による抜歯後骨新生の抑制はTNF-α依存的である (2008)
  • Author(s): 友松伸允, 青木和広, Mian MD, 下川仁彌太, 天笠光雄, 大谷啓一
  • Organizer: 第28回日本骨形態計測学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] LPS-induced Inhibition of Osteogenesis is TNF-a Dependent. (2008)
  • Author(s): Tomoiatsu N, Aoki K, Hussain MA, Alles N, Shimokawa H. Amagasa T, Ohya K.
  • Organizer: 30^<th> ASBMR Annual Meeting
  • Place of Presentation: Montreal
• [Presentation] 破骨細胞機能抑制ペプチドによる臨床応用の可能性 (2008)
  • Author(s): 青木和広, Alles N, Soysa N, 自見英治郎, 下川仁彌太, 大谷啓一
  • Organizer: 第50回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] TNF-α-induced bone resorption model using CHP nanogel in mice. (2008)
  • Author(s): Nagano K, Aoki K, Mian A. H, Alles N, Shimoda A, Morimoto N, Akiyoshi R, Ohya K
  • Organizer: Japanese Association for Dental Research 56th Annual Meeting
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Drug development for inflammatory bone disease. (2008)
  • Author(s): Aoki K, Ohya K.
  • Organizer: The 81th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society(第81回日本薬理学会年会).
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Ohya K. Non-canonical NF-κβ pathway regulates osteoclast formation and function. (2008)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Aoki K, Shimokawa H, Jimi E.
  • Organizer: The 81th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society(第81回日本薬理学会年会).
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Canonical NF-κβ pathway mediates osteoclast boneresorption activity. (2007)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, 青木和広, 自見英治郎, 大谷啓一.
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会学術集会25th Annual Meeting of the Japanese Society for Bone and Mineral Research.
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 骨の最新情報-骨疾患治療薬の現状と未来. (2007)
  • Author(s): 大谷啓一.
  • Organizer: The 10th Special Meeting of Innovational Advanced Implant Association.
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Canonical NF-κβ Pathway Mediates Osteoclast Bone Resorption Activity. (2007)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Aoki K, Jimi E, Ohya K.
  • Organizer: ASBMR 29th Annual Meeting・
  • Place of Presentation: Honolulu
• [Presentation] Defective NIK Causes Impaired Osteoclastogenesis and Mild Osteopetrosis in Mice (2007)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Aoki K, Shimokawa H, Jimi E, Ohya K.
  • Organizer: The 55th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research.
  • Place of Presentation: 横浜
• [Book] ビスフォスフォネート製剤の現状 (2008)
  • Author(s): 大谷啓一
  • Publisher: DENTAL DIAMOND Vol. 33 (475)
• [Book] ビスフォスフォネート系薬剤との正しい付き合い方 (2008)
  • Author(s): 大谷啓一, 新井豊, 斎藤健一
  • Publisher: DENTAL DIAMOND Vol. 33 (475)
• [Book] 腫瘍壊死因子中和療法の新しい展開-WP9QYペプチドによる治療の可能性-.日本歯科評論(The Nippon Dental Review)Vol.67(7) (2007)
  • Author(s): 青木和広, 大谷啓一.
  • Publisher: 株式会社ヒョーロン・パブリッシャーズ